lunedì 22 Aprile 2024

Mer che?

Il germe che non volevi incontrare

Poi un giorno lo trovi. Nel posto in cui non volevi. E’ lì. Nel sangue della tua paziente. E non riesci a guardarla più come prima. Vedi una sentenza, e non pensi che tu possa avere qualcosa per cambiarla, quella sentenza.

Enterobatteriaceae carbapenemasi resistenti

Secondo i più recenti report dal CDC (Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie), le infezioni CRE (Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae) rappresentano un concern ed un’urgent threat alla salute umana con una mortalità associata del 50%, se non oltre. Fra tutti, la Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase producing (KPC) è la minaccia più temibile.

Secondo le stime dell’European CDC, i batteri resistenti alla terapia antibiotica hanno causato nella sola Europa nel 2015 600.000 infezione e 27.000 morti

Il CDC definisce i CRE come batteri dell’ordine delle Enterobatteriace resistenti ad almeno un antibiotico del tipo carbapenemico (oltre all’imipenem, per i batteri che sono intrinsecamente non suscettibili – Proteus, Moraxella, Providencia) o produttori di un’enzima tipo carbapenemasi. Le carbapenemasi possono essere suddivise in serine – betalattamasi (OXA, KPC, CTX-M) e metallo – betalattamasi (NDM, VIM, IMP).

Tale definizione include un gruppo eterogeneo di patogeni con multipli e differenti meccanismi potenziali di resistenza, divisi in produttori (circa il 50%) o non produttori di carbapenemasi: in questo ultimo gruppo la resistenza è determinata da altri meccanismi di resistenza.

Le più comuni carbapenemasi sono le KPCs (Klebsiella Pneumoniae carbapenamasi – chiamate così perchè isolate per la prima da un KlPn ma in realtà prodotte in realtà da qualunque enterobatteriacea), le NDMs (New Delhi Metallolattamasi), le VIMs (Verona integro-encoded metallolattamasi), le IMPs (imipinem idrolizzanti metallolattamasi) e le OXAcilinnasi (esempio OXA-48). Conoscere, tramite metodiche laboratoristiche, se un isolato CRE sia produttore di carbapenamasi e la tipologia è importante nel guidare le successive decisioni terapeutiche.

Ma davvero non abbiamo armi?

Ho sempre odiato chi non ci crede. Chi si arrende. Chi sceglie la via ovvia perchè quella più facile. Ho sempre ammirato gli intrepidi. I folli. I ribelli. Gli audaci ed un pò ingenui, che fanno una cosa solo perchè non sanno che è impossibile. O, meglio, lo sanno. E la portano a termine.

Gli ingenui non sapevano che l’impresa era impossibile,
dunque la fecero
Bertrand Russell

ESCMID aiutami tu

Le linee guida europee provano a dare risposta per queste infezioni causate da germi MDR (multudrug-resistant). Per le infezione severe da CRE consigliano ceftazidima/avibactam (nome commerciale zavicefta) o meropenem-vabobarctam.

IDSA, salvami tu

La IDSA (the Infectious Diseases Society of America) fornisce linee guida periodicamente aggiornate sul trattamento dell’infezione resistenti agli antibiotici. La prima edizione del 2020 è stata editata nel 2022, con la gestione delle infezione causate da extended-spectrum beta-lactamase producing Enterobacterales (ESBL-E), carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), e Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance (DTR-P. aeruginosa).

La santa Bibbia della infettivologia mondiale riporta sei raccomandazione per quanto riguarda la minaccia globale dei CRE.

Prima raccomandazione.

“Ciprofoxacin, levofloxacin, trimethoprim sulfamethoxazole, nitrofurantoin, or a single-dose of an aminoglycoside are preferred treatment options for uncomplicated cystitis caused by CRE. Standard infusion meropenem is a preferred treatment option for cystitis caused by CRE resistant to ertapenem (ie, ertapenem MICs 2 mcg/mL) but susceptible to meropenem (ie, meropenem MICs 1 mcg/mL), when carbapenemase testing results are either not available or negative. If none of the preferred agents are active, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, or cefiderocol are alternative options for uncomplicated CRE cystitis“.

Seconda raccomandazione.

“Ciprofoxacin, levofoxacin, and trimethoprim sulfamethoxazole are preferred treatment options for pyelonephritis and cUTI caused by CRE if susceptibility is demonstrated. Extended-infusion meropenem is a preferred treatment option for pyelonephritis and cUTIs caused by CRE resistant to ertapenem (ie, ertapenem MICs > o = 2 mcg/mL) but susceptible to meropenem (ie, meropenem MICs <1 mcg/mL), when carbapenemase testing results are either not available or negative. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, and cefiderocol are also preferred treatment options for pyelonephritis and cUTIs caused by CRE resistant to both ertapenem and meropenem“.

Raccomandazione tre.

Exended-insusion meropenem is the preferred treatment for infection outside of the urinary tract caused by CRE resistant to ertapenem ( ie, ertapenem MIC’s ≥ 2 mcg/ml) but susceptible to merropenem (ie, MIC’s ≤ 1 mcg/ml) when carbapenemase testing results are either notr available or negative

Quarta Raccomandazione.

Ceftazidime-avibactam, meropenem- vaborbactam, and imipenem-cilastatin-relebactam are the preferred treatment options for infections outside of the urinary tract caused by CRE resistant to both ertapenem (ie, ertapenem MICs > o = 2 mcg/mL) and meropenem (ie, meropenem MICs > o = 4 mcg/mL), when carbapenemase testing results are either not available or negative”.

Quinta questione

Meropenem-vaborbactam, ceftazidime- avibactam, and imipenem-cilastatin-relebactam are preferred treatment options for KPC-producing infections outside of the urinary tract. Ceftazidime-avibactam in combination with aztreonam, or cefiderocol as monotherapy, are preferred treatment options for NDM and other metallo-lactamase-producing infections. Ceftazidime-avibactam is the preferred treatment option for OXA-48-like-producing infections”.

Sesto quesito

What is the Likelihood of the Emergence of Resistance of CRE Isolates to the Newer ß-Lactam Agents When Used to treat CRE Infections?

Rccomendation The emergence of resistance is a concern qith all the novel ß-lactams used ti treat CRE infections, but the frequency appears to be the highest for ceftazidime-avibactam

Quindi abbiamo armi o solo fiori nei nostri cannoni?

immagine creata con Bing Image creator

Prima del 2015, la gestione delle infezioni CRE richiedeva spesso una combinazione di antibiotici con efficacia limitata ma tossicità significativa. Gli outcome clinici erano scarsi, nonostante una terapia combinata ed un dosaggio ottimizzato.

Negli ultimi anni, nuovi agenti sono stati proposti; la FDA ha approvato due nuovi agenti combinati beta lattamici con attività contro KPC-producing CRE, ceftazidime-avibactam (CZA) nel febbraio 2015 ed il meropenem-vaborbactam (MVB) nell’ottobre 2017. Avibactam e vaborbactam sono entrambi nuovi inibitori betalattamasi che hanno potente attività contro le carbapenemasi di classe A, esattamente come KPC.

Lo zavicefta è diventato nostro amico in un precedente post.

Alcuni autori suggeriscono che il suo socio – il MVB – sia l’agente preferito per il trattamento di CRE produttori di KPC, basandosi su dati teorici ed in vitro.

Pertanto, forse, è meglio conoscerlo.

Se conosci il nemico e te stesso,
la tua vittoria è sicura
Se conosci te stesso,
ma non il nemico
le tue probabilità di vincere o di perdere sono uguali
Se non conosci il nemico
e nemmeno te stesso,
soccomberai in battaglia
Sun Tsu

Chi sei? o meglio cosa sei?

Vaborem 1 g/1g contiene 1 g di meropenem ed 1 g di vaborbactam

Meccanismo d’azione

Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare del peptidoglicano attraverso il legame con le proteine leganti le penicilline (PBP).

Vaborbactam è un inibitore non-beta-lattamico delle beta-lattamasi a serina di classe A e C, inclusa la Klebsiella pneumoniae carbapenemasi (KPC). Agisce formando un addotto covalente con le beta- lattamatasi ed è stabile all’idrolisi mediata dalle stesse. Vaborbactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-β-lattamatasi) né le carbapenemasi di classe D e non presenta ovviamente attività antibatterica.

Spettro di attività

Meropenem non presenta attività contro Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e Staphylococcus epidermidis (MRSE) meticillino-resistente né contro le specie di Enterecoccus vancomicino-resistenti (VRE). In caso di coinvolgimento certo o sospetto di questi patogeni nel processo di infezione occorre usare differenti o ulteriori agenti antibatterici.

Bisogna sottolineare l’elemento cardine fondamentale: l’azione sulla famigerata Klebsiella resistente ai carbapenemici – la KPC. Lo spettro d’attività del MVB comprende Enterobatteriacee produttori di ESBL e CRE, non lo Ps Ae e l’acinetobacter Baumanii resistente ai carbapenimici.

Lo spettro di inibizione di vaborbactam include le carbapenemasi di classe A (come KPC) e di classe C. Vaborbactam non esercita alcuna inibizione sulle carbapenemasi di classe D come OXA-48 o sulle metallo-β-lattamasi di classe B come NDM e VIM.

Resistenza

I meccanismi di resistenza dei batteri Gram-negativi con effetto noto su meropenem/vaborbactam includono organismi che producono metallo-β-lattamasi o oxacillinasi con attività carbapenemasica.

I meccanismi di resistenza batterica che potrebbero ridurre l’attività antibatterica di meropenem/vaborbactam includono mutazioni a carico delle porine in grado di influenzare la permeabilità della membrana esterna e la sovraespressione delle pompe di efflusso.

Indicazioni

Vaborem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti: 

  • infezione del tratto urinario complicata (cUTI), compresa pielonefrite
  • infezione intra-addominale complicata (cIAI)
  • polmonite nosocomiale (HAP), inclusa polmonite associata a ventilazione (VAP).
  • Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione o in sospetta associazione con una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.
  • Trattamento di infezioni dovute a organismi Gram-negativi aerobi in adulti che dispongono di opzioni terapeutiche limitate.

Posologia

da Codifa

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica. L’emodialisi rimuove meropenem e vaborbactam; le dosi aggiustate per l’insufficienza renale devono essere somministrate dopo una seduta di dialisi.

E la letteratura?

Sono pochi i dati e gli studi clinici di confronto fra le diverse molecole disponibili in letteratura. Nella pochezza di informazioni, una luce.

Studio 2020

Uno studio di corte multicentrico e retrspettivo del 2020 ha confrontato l’efficacia del CZA (ceftazidime/avibactam) versus MVB nel trattamento delle infezione da CRE. link

L’endopoint primario era il successo clinico. Endopoints secondari comprendevano la mortalità a 30 e 90 giorni, gli eventi avversi, la recidiva di infezione CRE a 90 giorni e lo sviluppo di resistenze in pazienti con infezione ricorrente.

131 pazienti sono stati arruolati – 105 trattati con ceftazidima/avibactam e 26 con meropenem/vaborbactam.

Nessuna differenza significativa à stata evidenziata nell’endpoint primario o secondario. Tuttavia il CVA necessitava maggiormente di terapia in combinazione, ed la ceftazidima/avibactam era maggiormente associato al rischio di sviluppo di resistenza.

Anche gli eventi avversi erano simili e relativamente poco frequenti. La tossina più frequente era quella renale, soprattutto in caso di terapia antibiotiche combinate.

As final therapy for susceptible organisms, it is adequate and has minimal adverse effects, but caution should be taken in interpreting MICs in CRE organisms with OXA production or unknown mechanism of carbapenemase produc- tion. Caution should also be exercised with bacter- emia given the reported recurrence rates in the retrospective data.

Proviamo una conclusione

Meropenem/Vabobarctam è una terapia adeguata con minimi effetti collaterali, probabilmente di prima per organismi CRE, ma attenzione ai produttori di OXA o quando non si conosce il meccanismo di produzione delle carbapenemasi. I dati retrospettici indicano anche un a certa debolezza con il rischio di recidiva di infezione in caso di infezione con batteriemia.

Lo schema sottostante può aiutarci.

albero_decisionale-terapia-empirica-infezioni-gram- multiresistenti
tratto da 6 con il permesso dell’autore (Marin H Koleff)

Le IDSA affermano una verità semplice ma fondamentale da metabolizzare: “The field of antimicrobial resistance is highly dynamic. Consultation with an infectious diseases specialist is recommended for the treatment of antimicrobial-resistant infections“. Che non vuol dire demandare le competenze ad altri, ma saper comunicare i nostri dubbi e le nostre perplessità per una sfida ed una necessità terapeutica personale ed individuale sempre più difficile.

In parallelo con gli sforzi enormi di aziende farmaceutiche e organizzazione profit e non-profit per la ricerca e lo sviluppo di nuove molecole antibiotiche, la comunità scientifica è chiamata ad uno uso degli antibiotici disponibili sempre più parsimonioso per evitare ulteriore sviluppo di resistenze.

In questo scenario paradossale, prescrivere antibiotici per le infezione MDR è una “significant challenge for clinicians worldwide, stretched between the well-known limitations of the old drugs, fear of promoting resistance by using the new antibiotics, the paucity of data on the effects of newly developed antibiotics against MDR- GNB and the costs of the new antibiotics”.

E come sempre, la battaglia può essere solo vinta con la competenza.

Bibliografia

  1. Tamma DP et al. “Infectious Diseases Society of America 2022 Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa)”. Clin Infect Dis . 2022 Aug 25;75(2):187-212
  2. Castanheira M et al. “Activity of ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam and imipenem/relebactam against carbapenemase-negative carbapenem-resistant Enterobacterales isolates from US hospitals”. Int J Antimicrob Agents . 2021 Nov;58(5):106439
  3. Ackley R et al. “Meropenem-Vaborbactam versus Ceftazidime-Avibactam for Treatment of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections”. Antimicrob Agents Chemother . 2020 Apr 21;64(5):e02313-19.
  4. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vaborem-epar-product-information_it.pdf
  5. https://med.stanford.edu/bugsanddrugs/guidebook.html
  6. Windham S et al. “How to use new antibiotics in the therapy of serious multidrug resistant Gram-negative infections?”. Curr Opin Infect Dis . 2022 Dec 1;35(6):561-567
  7. Paul M et al. ” European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine)”. Clin Microbiol Infect 2022; 28:521 – 547.
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Davide Tizzani
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

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