venerdì 14 Maggio 2021

MetaDONE

C’è Gigi?

“Gigi è un ragazzo studioso, casa, chiesa e scuola, trasferitosi da due mesi da un piccolo paese di campagna pugliese ad una grossa città del Nord per iniziare una nuova vista universitaria”.

Sono le parole del padre tramite cui cerco di conoscere Gigi, per me fino a pochi minuti prima solamente una giovane anima corrotta dal tanto metadone che per qualche ignoto motivo aveva deciso di bere tutto insieme.

Gigi ci sei ancora?

Le consegne del 112 sono laconiche: trovato dalla compagna a casa a terra circondato dall’affetto di quattro flaconi di metadone desolatamente vuoti. Riscontro di bradipnea funzionalmente inefficace. Supporto ventilatorio con maschera ambu il tempo affinchè 5 fiale di naloxone endovena (2 mg in totale) risveglino la coscienza di Gigi e la sua capacità innata di respirare.

Tuttavia è bastato il tempo di un trasporto cittadino perchè il metadone riprenda possesso della mente di Gigi e risilenzii il suo cervello ed il suo respiro.

E’ questo il mio sguardo di serena tranquillità quando mi sostituisco al collega territoriale alla testa di Gigi prendendo in mano l’ambu, serbando nel mio cuore le sue fragilità e cercando nella mia mente l’idea di come salvarlo.

Mentre continuo il supporto manuale ventilatorio, guardo le minuscole pupille di Gigi ed il suo movimento toracico, molto poco profondo e particolarmente lento. E penso: Narcan, aiutami tu.

Ma precisamente: Quanto Narcan? Come? e Per quanto?

Narcan Amico Mio

Il naloxone (nome commerciale Narcan) è un farmaco di sintesi utilizzato per contrastare gli effetti delle sostanze oppioidi: è un antagonista puro privo di attività agonista, non selettivo e competitivo per il sito di legame sui recettori degli oppioidi delta, kappa, e mu; previene l’azione degli oppiacei endogeni ed esogeni su questi recettori senza produrre alcun effetto diretto. L’indicazione principe è l’utilizzo in caso di intossicazione/overdose da sostanze oppioidi.

Nei soggetti che non abbiano assunto sostanze stupefacenti agonisti per tali recettori, il naloxone non manifesta alcun effetto farmacologico. In quelli con dipendenza fisica da tale sostanze, il naloxone può determinare una sindrome astinenziale ad insorgenza acuta.

La fiala di Naloxone, in italia è disponibile al dosaggio di 0.04 mg/2ml o 0.4 mg/ml – 1 ml. Può essere usato endovena, intramuscolo, endonasale, sottocutaneo, endo- o sublinguale o endotracheale.

L’attività del naloxone compare 2 minuti dopo la somministrazione endovenosa o endonasale, 5 minuti se somministrati per via intramuscolo o sottocute o endotracheale.

La durata d’azione è solo in parte dipendente dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Comunque bisogna ricordare che il naloxone ha un tempo di emivita relativamente breve (30-90 minuti), sovente molto più breve del tossico oppiaceo in questione da antagonizzare, determinando sempre la preoccupazione e la possibilità di una recidiva della intossicazione a circa un’ora dalla somministrazione di tale farmaco.

Alla mia valutazione Gigi era di nuovo ritornato nel suo mondo onirico, spedito dal metadone che continuava a far pagare il prezzo della sua ingestione.

Quanto?

Uno studio di farmacocinetica ha evidenziato come 13 mcg/kg di naloxone liberano il 50% dei recettori mu cerebrali occupati da un oppiode debitamente marcato, una dose di circa 1 mg in un paziente di 80 chili. Sicuramente la “liberazione” del 50% dei recettori è un risultato che permette al paziente di respirare.

Ma quale è il nostro scopo?

Le raccomandazioni per la corretta somministrazione del naloxone endovena suggeriscono come principio generale quello di iniziare a bassi dosaggi e successivamente di titolarlo con dosi crescenti fino alla posologia a cui il paziente recupera competenza ventilatoria e protezione delle vie aeree e non necessariamente un normale stato di vigilanza, proprio per evitare uno stato di astinenza acuta o la comparsa di edema polmonare. Se vogliamo avere dei parametri come riferimento: FR > 10 atti/min e satO2 > 90% in Aria Ambiente.

Esistono differenti dosi iniziali ed incrementali suggerite in letteratura, come riportato sinteticamente dalla figura sottostante. Posologie differenti fino a 10 volte, ad indicare come non esiste uno standard di riferimento assoluto e certo.

tratto da (2)

La tendenza della letteratura più recente è iniziare a dosaggi minori (low dose <0.4 mg ev – generalmente 0.04), rispetto a quanto precedentemente suggerito (traditional dose 0.4 mg ev), dosaggio classico desunto soprattutto dall’ambito anestesiologico dell’utilizzo di naloxone nel post operatorio. Una parte di letteratura di Emergency Medicine sta proponendo e suggerendo in maniera sempre più convinta l’utilizzo di low dose che si dovrebbero distinguere per una pari efficacia ma per una consistente riduzione del rischio di una sindrome astinenziale acutamente indotta.

Cercando di sintetizzare i diversi protocolli proposti, alcuni autori propongono di iniziare con un dosaggio di naloxone di 0.01 mg/kg in pazienti senza una nota storia di abuso di oppiacei, 0.005 mg/kg in paziente con una storia nota di abuso di oppiacei.

Altri protocolli suggeriscono 0.4 mg endovena o intramuscolo immediatamente; 1 mg (2 fl e 1/2) dopo 3 minuti se non vi è stata comparsa di risposta, raddoppiando la dose ogni 3 minuti sempre se non vi è efficacia di risposta, suggerendo oltre i 12 mg l’intubazione orotracheale.

Alcuni propongono una dose fissa incrementale ogni 2-3 minuti fino al dosaggio efficace ma partendo da dosaggi iniziali molto più bassi: semplificando, in mg 0.04 / 0.08 / 0.12 / 0.2 / 0.4 / 0.8 / 2 / 4 / 10. Tale strategia sposa la tendenza ad iniziare con dosaggi molto minori per ridurre il rischio di una withdrawal syndrome.

tratto da (4)

La letteratura è decisamente concorde nel consigliare dosaggi iniziali minori sicuramente nel caso di una nota storia di uso cronico di stupefacenti, proprio al fine di ridurre il rischio di sindrome astinenziale acuta. Lo scopo è utilizzare un dosaggio sufficientemente elevata per risolvere la depressione respiratoria oppioide indotta ma abbastanza basso per evitare una sindrome astinenziale indotta.

E’ necessario ricordare che con l’utilizzo di dosaggi minori la durata d’azione dell’antidoto sia verosimilmente anche essa minore.

Nel caso di arresto cardiaco associato a overdose oppiacea, è consigliata la somministrazione immediata di 2 mg endovena di naloxone.

La letteratura suggerisce una dose tetto di 10 o 20 mg nei pazienti non responsivi, non perchè dosi più alte sono pericolose ma perchè sono futili: se il paziente non respira autonomamente dopo quelle dosi di naloxone probabilmente non devo fare di più ma devo fare qualcosa di diverso.

Per quanto?

Sappiamo con certezza che, soprattutto nelle intossicazioni con determinati principi attivi a maggior emivita (leggasi metadone) o composti di nuova sintesi, in caso di utilizzo di dosaggi maggiori e nel caso di assunzione orale, è praticamente certo una recidiva della sintomatologia depressiva neurologica e respiratoria. Pertanto, il per quanto tempo devo somministrare naloxone dipende dalla durata stimata della intossicazione considerata.

Nel caso di recidiva della sintomatologia depressiva indotto dagli oppiacei, risomministrare la dose terapeutica efficace di naloxone e quindi considerare l’infusione continua con la somministrazione di 1/3 – 1/2 della dose efficacia ogni ora. La velocità dell’infusione deve essere comunque regolata in base alla risposta clinica (frequenza respiratoria, scala di vigilanza, miosi pupillare).

Sotto consiglio del Centro Antiveleni, Gigi è stato sottoposto ad una Infusione continua di 25 fl di naloxone in SF 500 cc a 100 cc/h, in modo tale da somministrare circa 2 mg di naloxone all’ora. Dosaggi desunti da testi sacri della medicina d’urgenza riportano dosaggi compresi fra 0.25-6.25 mg/h; alla luce delle ultime valutazioni riportate dalla letteratura, un dosaggio forse eccessivo per il possibile rischio di sindrome astinenziale acuta.

E’ importante ricordare come il metadone possieda un rischio di allungamento dell’intervallo QT: è giusto considerare l’utilizzo di terapia con magnesio endovena in questo caso anche se il naloxone stesso ha effetto di un ripristino del normale intervallo elettrocardiografo.

Gigi quando può andare a casa?

Dopo l’ultima somministrazione di naloxone è fondamentale un’ osservazione prolungata per permettere una dimissione del paziente in sicurezza. Questa è una regola di buon senso clinico, utilizzabile per tutti i pazienti che dimettiamo dal DEA.

Uno strumento clinico / score è stato validato in letteratura negli anni 2000; i pazienti con intossicazione acuta oppiacea potevano essere dimessi in sicurezza se dopo un’ora dalla somministrazione di naloxone presentavano:

  1. saturazione in ossigeno > 92%
  2. Frequenza respiratoria > 10 e < 20 atti/min
  3. Temperatura Corporea > 35 e < 37.5°
  4. Frequenza cardiaca > 50 e < 100 battiti per minuto
  5. GCS = 15
  6. Ritorno alla capacità deambulatoria pre-intossicazione

In aggiunta possiamo anche associare un ragionamento farmacocinetico: dimettere il paziente quando sappiamo che l’effetto “mascherante” del naloxone sia ormai svanito. Questo accade sicuramente prendendo come limite di tempo 5 volte il tempo di emivita di un farmaco. Nel caso del naloxone un osservazione di circa 4 ore dovrebbe essere sicuramente sufficiente.

Questo score è stato validato soprattutto nel caso di utilizzo di oppiaceo a breve emivita (eroina); nel caso dell’utilizzo di metadone (oppiaceo a lunga emivita) sappiamo che la degenza ospedaliera durerà non meno di 24-48 ore, che necessiterà dell’infusione continua di naloxone, sovente di un ricovero in ambito subintensivo e che una sua sospensione potrà essere “provata” dopo circa 12-24 ore.

E Gigi?

Gigi a 12 ore dall’ingresso in DEA ritorna ad uno stato di vigilanza ottimale, tale da permettere una sospensione della infusione continua di naloxone, con parametri ventilatori di norma.

L’osservazione in DEA tuttavia è caratterizzata da un ingravescente intolleranza al regime del ricovero ospedaliero e da tentativi multipli persistenti ed ostinati di uscire dal DEA contro il parere ed il consiglio medico.

Lasciando perdere il tentativo di capire la motivazione del gesto di Gigi e tralasciando per un momento questo aspetto, vi chiedo: Siamo comunque costretti in questo caso al trattenimento di Gigi contro la sua volontà, nonostante sia stato adeguatamente informato del rischio di una recidiva di sintomatologia depressiva neurologica e respiratoria, anche letale?

Bibliografia

  1. Melichar JK et al. “Naloxone displacement at opioid receptor sites measured in vivo in the human brain”. Eur J Pharmacol . 2003 Jan 17;459(2-3):217-9.
  2. Connors NJ et al. “The Evolution of Recommended Naloxone Dosing for Opioid Overdose by Medical Specialty”. J Med Toxicol. 2016 Sep; 12(3): 276–281.
  3. Christenson J et al. “Early discharge of patients with presumed opioid overdose: development of a clinical prediction rule”. Acad Emerg Med. 2000;7(10):1110-1118
  4. Kim HK et al. “Reversal of Opioid-Induced Ventilatory Depression Using Low-Dose Naloxone (0.04 mg): a Case Series”. J Med Toxicol . 2016 Mar;12(1):107-10
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

5 Commenti

  1. Bello, forse un po’ complesso in situazioni di emregenza.

    Nella mia esperienza con decine di overdose in pazienti con storia non sempre conosciuta di dipendenza più o meno cronica, il trattamento “standard” (brutta parola, ahimé, lo so) era:
    – 1 fiala 0.4 mg im prima o contemporaneamente a 1 fiala 0.4 mg ev bolo.

    Tale modalità per prolungare l’effetto del naloxone.
    E devo dire che non abbiamo mai avuto un problema con i pazienti, né nell’immediato né nelle ore seguenti; e grazie al cielo, nemmeno nei giorni seguenti.

    Ma l’articolo è bellissimo comunque. Grazie.

    Pg Bertucci

    • Grazie mille per il commento e per la “perla” clinica di esperienza individuale, personalmente per me, utilissima. Ho qualche dubbio che tale protocollo possa funzionare tuttavia nel caso di intossicazione da oppiacei con tempo di emivita prolungata, come ad esempio il metadone, dove il rischio di ricorrenza di sintomi avversi possa essere molto alta.

  2. Grazie Davide per questo caso. Per quanto poco possa valere in dieci anni di lavoro sul 118 (ai tempi in cui gli infermieri tenevano il narcan già aspirato in una siringa pronto nel taschino) la dose standard nelle overdosi “vere” (arresto/periarresto respiratorio) era di due fiale ev . Mai avuto problemi, a parte quei pochi casi in cui è stato necessario ripetere la dose. Ovviamente l’oppiaceo di quell’epoca era l’eroina. A volte veniva mescolata con la cocaina nel cosiddetto “cavallo” e allora si doveva trasportare il paziente in ospedale. Negli altri casi di norma ci ringraziava e si allontanava con le sue gambe.
    Nel caso di Gigi: quando si è svegliato avete provato a chiedergli come mai avesse assunto 4 flaconi tutti assieme? Giusto per escludere un tentativo di suicidio nel qual caso avrei chiesto una consulenza psichiatrica.

  3. Ottimo articolo e sopratutto ampio il range di opzioni che a mio parere coprono tutte le esigenze cliniche. Aggiungo alcune considerazioni che derivano da esperienze attuali tratte anche da alcuni anni di collaborazione con associazioni che lavorano per la riduzione del danno da sostanze d’abuso.
    – Il clinico che affronta il paziente intossicato “consapevolmente” deve considerare sia la salvaguardia della vita del paziente che il rispetto delle scelte del paziente senza giudizi sul loro merito “morale”. Quindi il protocollo incrementale di Naloxone deve affrontare la depressione dello stato di coscienza e del drive respiratorio fino a che il paziente può esprimere un parere sul proseguio della terapia.
    – L’attualità delle dipendenze ci propone un ritorno prepotente dell’eroina in pazienti giovani di livello sociale medio assunta anche per vie alternative a quella iniettiva e quindi non e’ più così attendibile il vecchio stereotipo dell’utilizzatore classico di eroina socialmente degradato con siringa e buco
    – Per renderla economicamente competitiva rispetto alla cocaina l’eroina viene spesso “tagliata” con oppiacei di sintesi (fentanili) quindi le dosi di naloxone necessarie per raggiungere i target clinici in alcuni casi si moltiplicano.

    • Grazie mille per il commento e per aver condiviso la tua preziosa esperienza clinica. E’ sempre difficile penso capire quanto questa tipologia di paziente possa esprimere un parere affidabile sul proseguio della terapia. ma questo è un altro discorso…

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