giovedì 2 Dicembre 2021

Metemoglobinemia e i due volti della tolleranza

L’angolo dello specializzando di questo mese trae origine da un caso di Giacomo De Luca @jackdeliuc, specializzando di medicina interna dell’Università degli studi di Milano, assiduo frequentatore di PS e #FOAMed supporter.

Sono le ore 15.00 …

… di una calda giornata di giugno ed il mio turno in Area Rossa è appena iniziato. Dal triage annunciano un codice rosso autopresentatosi: maschio di 13 anni con severa cianosi e desaturazione.

All’ingresso in shock room il paziente è vigile ed orientato, visibilmente spaventato, eupnoico in aria ambiente con meccanica respiratoria conservata. L’unico sintomo lamentato dal paziente era una severa cefalea insorta dalla mattina. La cianosi annunciata in triage era effettivamente molto palese, la SpO2 era 80% circa. 

Veniva posto in reservoir 15l/min senza risalita della SpO2.

L’ecoscopia bedside mostrava un profilo A polmonare e assenza di visibili shunt intracardiaci. Contestualmente veniva eseguito un EGA con riscontro di PO2 > 100%, SO2 nei limiti di norma. 

Ma ad una lettura più attenta…

…sorprendentemente valori di Meta-Hb erano gravemente patologici (> 40%). Inoltre il colore del sangue si mostrava simile al cioccolato!

La diagnosi conclusiva non poteva che essere metaemoglobinemia.

Primo EGA eseguito alle h 15.08

Veniva quindi richiesta una consulenza tossicologica dopo la quale si iniziava terapia mirata con antidoto Blu di metilene al dosaggio di 1mg/kg ev in 5 minuti.

La terapia ha dato immediato beneficio sulla cianosi e sui valori di Meta-Hb (48.5 > 29.8 > 16.3 %) ai controlli emogasanalitici. 

EGA seriati eseguiti dopo la somministrazione di blu di etilene ev.

Il paziente, che ricordiamoci essere un ragazzino di 13 anni che stringeva tenacemente la mano della mamma, negava assunzione di sostanze o droghe illecite.

Nei giorni successivi giunsero plurime segnalazioni sulla penisola italiana di decine di casi di metaemoglobinemia secondaria ad intossicazione da tonno pinne gialle decongelato e trattato chimicamente con nitriti di sodio, per cui un’intossicazione alimentare fu inizialmente sospettata anche nel nostro caso. 

Tuttavia, contestualmente, il paziente confessò di aver assunto la sera prima una droga illecita chiamata Popper, a scopo ricreativo, con altri due amici che accusarono la notte stessa vomito e cefalea ed inizialmente negarono l’assunzione. 

Ma che cosa è il “popper”?

La sostanza conosciuta con l’appellativo di popper è di fatto nitrito di isobutile.

Tale denominazione deriva dal fatto che, un tempo, era venduta in fialette di vetro.

Infatti, il popper è una sostanza originariamente allo stato liquido ma che, a contatto con la temperatura dell’ambiente, si trasforma in gas, permettendone l’inalazione.

Prima di assumere il contenuto è necessario spaccare la parte superiore della fialetta, che emette un suono caratteristico: pop, per l’appunto.

Ma andiamo un po’ più a fondo

Cosa è la metemoglobinemia?

La metemoglobinemia è una emoglobinopatia caratterizzata da un aumento anomalo della metaemoglobina (Met-Hb), emoglobina in cui il ferro (Fe2+ ferroso) è stato ossidato (Fe3+ ferrico).

Un livello anomalo di Met-Hb è qualsiasi livello > 1%.

Fisiopatologia

I siti di ferro ossidato (Fe3+) della MetHb sono incapaci di legare l’ossigeno, di conseguenza i siti di legame rimanenti dell’Hb normale hanno invece maggiore affinità per il legame dell’ossigeno.

Ciò provoca uno spostamento verso sinistra della curva di dissociazione dell’ossiemoglobina e il risultato è quello di una riduzione dell’apporto di ossigeno ai tessuti.

In una situazione di normalità i globuli rossi sono costantemente esposti a stress ossidativo. E’ infatti compito della NADH-MetHb-reduttasi tenere sotto controllo lo stress ossidativo riducendo la Met-Hb allo stato Fe2+ .

La metemoglobinemia si verifica quando:

  • C’è una carenza dell’enzima riducente (NADH-MetHb-reduttasi)
  • C’è un aumento dello stress ossidativo che non può essere gestito dal corpo

Agenti eziologici comuni

Segni e sintomi

La caratteristica diagnostica principale è la bassa saturazione (sat O2 < 85%) senza risposta alla supplementazione di O2 al 100% di FiO2.

La mancata risposta all’O2 è dovuta al fatto che non c’è una vera e propria diminuzione della saturazione di O2. 

La gravità dei sintomi è strettamente correlata al livello di Met-Hb e alla gravità della riduzione di O2. 

I sintomi saranno peggiori, a qualsiasi livello di Met-Hb, nei pazienti con compromissione già basale della Sat O2 (scompenso cardiaco, polmonite, BPCO, anemia…), come anche in bambini piccoli e donne in gravidanza.

Come cambiano i segni e i sintomi con i valori di Met-Hb?

  • Met-Hb: < 15%

Può essere asintomatico

  • Met-Hb: 15-20%

Cianosi (periferica e centrale), stanchezza, sangue color cioccolato

  • Met-Hb: 20-50%

Dispnea, cefalea, intolleranza all’esercizio, vertigini, sincope, debolezza

  • Met-Hb: 50-70%

Tachipnea, acidosi metabolica, aritmie, convulsioni, depressione del SNC, coma

  • Met-Hb > 70%

Ipossiemia grave, morte

Gestione

  • Identificazione della fonte, rimozione (se possibile) e decontaminazione
  • Terapia di supporto di base

1. Fornire il 100% di FiO2 – la mancanza di risposta dovrebbe far sorgere il sospetto di metemoglobinemia

2. A causa dell’inaffidabilità della pulsossimetria, la saturazione di O2 non dovrebbe essere l’unica indicazione per la gestione avanzata delle vie aeree

  • Eseguire emogas analisi, anche seriati, meglio arteriosi perché riveleranno una PaO2 normale 
  • Ottenere una consulenza tossicologica nel più breve tempo possibile 

IL BLU DI METILENE

Viene convertito in cofattore per NADPH-MetHb-reduttasi ed aiuta quindi a ridurre più facilmente la Me-tHb.

Quali pazienti dovrebbero ricevere il trattamento?

MetHb < 25%, con sintomi

-Segni vitali anormali

-Acidosi metabolica

-Disfunzione d’organo terminale (cioè AMS, convulsioni)

MetHb > 25%, indipendentemente dai sintomi

  • Dosaggio : 1-2 mg/kg EV
  • Può causare una reazione dolorosa locale, a quel punto è utile ridurre al minimo il dosaggio e passare ad infusione più lenta (oltre 5 minuti). Successivamente fare un lavaggio della via venosa utilizzata dopo che l’infusione è stata completata.
  • Il miglioramento clinico dovrebbe essere rapido.
  • Avvertenza: causerà una diminuzione transitoria del livello di pulse-ox a causa del colore del farmaco

Ma ricorda!!!

Il blu di metilene è controindicato nel caso di metemoglobinemia nel contesto del deficit di G6PD, che è una entità separata!!!

(TRISTI) notizie di attualità

Si stanno inoltre segnalando in tutto il mondo, e purtroppo anche in Italia, casi di (tentati) suicidi con l’ingestione di nitrito di sodio, utilizzato come parte di cocktails o ‘suicide kit’ che si possono acquistare sul web.  https://link.springer.com/article/10.1007/s12024-020-00340-2

Una drammatica crisi idrica a Gaza nel 2018 ha provocato un elevato numero di casi di intossicazione da nitrati, soprattutto nei bambini. La presenza di nitrato nell’acqua ha provocato infatti la cosiddetta “sindrome del bambino blu”. https://www.fanpage.it/esteri/che-cose-la-sindrome-del-bambino-blu-e-perche-fa-diventare-il-sangue-come-cioccolato/

Paese che vai, metemoglobinemia che trovi…

  • Il festival Indu “Holi”, nato in India ed oggi celebrato anche in altre parti del mondo, è conosciuto come il festival dell’amore, dei colori e della primavera. Adulti e bambini si colorano la pelle con  tempere lavabili. Sono stati segnalati casi di metemoglobinemia in concomitanza di questi festival, a causa di alterazioni di tali tempere.
  • Nei paesi in cui la religione islamica è più ampiamente diffusa, lo è altrettanto la circoncisione in età neonatale/infantile. A causa dell’utilizzo di bupivacaina come anetsesico locale, la metemoglobinemia nei piccoli è più frequente. 

La methemoglobinemia nella storia: “The blue family”

Martin Fugate nato in Francia nel XIX secolo e stabilitosi con la sua famiglia vicino a Hazard, nel Kentucky, è la prima persona dalla pelle blu descritta nella storia. 

Con la moglie diede origine ad una stirpe dalla pelle blu, a causa di una mutazione genetica associata a deficit di riduttasi della metemoglobina, scoperta solo dopo più di un secolo negli anni ‘50 dalla giovane ematologa Madison Cawein III, che li trattò con il blu di Metilene.

I Fugate hanno trasmesso la loro caratteristica unica di generazione in generazione, anche a causa delle nozze tra consanguinei comune a quei tempi e in quelle zone remote, rimanendo però, a causa della loro “colorazione”, in gran parte isolati dal mondo esterno.

Sorprendentemente tutti i Fugate vissero per 85-90 anni senza alcuna malattia o altri problemi di salute.

Ma riprendiamo il titolo del post… “METEMOGLOBINEMIA E I DUE VOLTI DELLA TOLLERANZA”

Chi non conosce il famoso paradosso della tolleranza di Karl Popper, pietra miliare della filosofia e dell’epistemologia del XX secolo, di cui posto una vignetta molto carina.

In questo caso all’origine del nostro post sono due le facce della tolleranza che vi vogliamo porre all’attenzione come spunti di riflessione.

  • La prima è la tolleranza nella gestione medica, pratica ma anche più “teorica”. Quale è il momento in cui è veramente opportuno inserirci come figura medica operativa, quando è l’ora di somministrare un farmaco o di eseguire una procedura? Quanto quindi tolleriamo l’agire e il non agire?

Nel caso in questione l’algoritmo diagnostico ci ha detto cosa fare: paziente sintomatico con Met-Hb > 40%, per cui la terapia era d’obbligo.

Ma fino a quale punto avremmo veramente “tollerato” la non somministrazione del farmaco? 

  • La seconda è invece una forma di tolleranza più paurosa, quella nei confronti delle droghe (in questo caso per l’appunto il Popper) e del grande abuso che si sta diffondendo, anche tra i più giovani. Ricordiamoci infatti che in questo caso il paziente ha solo 13 anni e che purtroppo tali sostante stanno diventando facilmente reperibili anche su web e se ne sta facendo grande utilizzo anche a scopo suicidario.

Take home messages:

  1. La metemoglobinemia può derivare dall’esposizione ad una serie di farmaci o tossici diversi. I più comuni sono il dapsone e gli anestetici topici (es. benzocaina)
  2. L’aumentato utilizzo di droghe (es. popper) deve essere un campanello d’allarme 
  3. Considerare tale diagnosi in caso di cianosi e ipossia che non risponde alla somministrazione di ossigeno
  4. Somministrare blu di metilene in caso di paziente con segni vitali anormali, acidosi metabolica, disfunzione d’organo terminale o un livello sierico > 25%

Bibliografia

  1. Methemoglobinemia. Mansouri A, Lurie AA. Am J Hematol. 1993;42:7–12
  2. Poppers-induced life-threatening methemoglobinemia. Lefevre T, Nuzzo A, Mégarbane B. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198:137–138.
  3. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Ann Emerg Med. 1999;34:646–656. 
  4. Occupational methaemoglobinaemia. Mechanisms of production, features, diagnosis and management including the use of methylene blue. Bradberry SM. Toxicol Rev. 2003;22:13–27. 
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Isabelle Piazza
Specializzanda in Medicina d'emergenza e urgenza | Università degli studi di Milano | Ospedale Papa Giovanni XXIII-Bergamo | Attuale segretario CoSMEU, biennio 2021-2023 @isabelle_isii

2 Commenti

  1. Grazie per l’interessantissimo articolo! Ho avuto io stesso 4 anni fa un paziente che aveva assunto Popper con una MetaHb del 30%, trattato prontamente con blu di metilene. Anche se sono pazienti che giungono, per fortuna, raramente.

    Quello che volevo aggiungere è invece che ho recentemente scoperto che pure un fungo tossico (la Spugnola, https://it.wikipedia.org/wiki/Gyromitra_esculenta) può dare metaemoglobinemia con un meccanismo molto particolare; la cosiddetta “sindrome giromitriana”. Il tutto è causato dalla deplezione di piridossina con secondario aumento dello stress ossidativo a livello corporeo.

    Il trattamento prevede tra le altre cose l’infusione di B6 tramite accesso centrale (per evitare l’irritazione vasale)

    Visto che mancava nel testo e nella lista delle potenziali cause ho voluto aggiungerlo per completezza

    • Grazie mille Paolo
      per l’interessante aggiunta alle possibili cause, anche se rare, di metaemoglobinemia.
      E grazie anche per aver segnalato la corretta terapia in caso di tale Sindrome.

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