sabato 6 Marzo 2021

Metformina, dialisi e la storiella del paracadute

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E’ dalla voglia di condividere informazioni e studio che questo post prende vita… e nulla vuole essere se non una pillola di medicina d’urgenza. Per piacere non sparate all’autore, sta facendo il meglio che può!

Franca è purtroppo una nostra affezionata ‘cliente’ che spesso viene da noi per trasfondere in urgenza per periodiche anemizzazioni. Ha una neoplasia con metastasi polmonari ma la situazione, per quanto grave, sembra essere, da qualche mese, stabile nella sua criticità. Tiene a bada il suo diabete con metformina. Non mi sorprendo più di tanto quando la vedo entrare in area di emergenza tanto che controllo se nel cassetto della mia scrivania ho il papello di moduli per la trasfusione. Questa volta però è qui per una diarrea che la affligge da circa una settimana. La figlia aggiunge che lamenta inappetenza da un paio di giorni e dispnea dalla notte precedente. I parametri vitali e la visita sono però essenzialmente normali.

Che si fa? EGA venoso tanto per iniziare anche se in realtà non mi aspetto grosse sorprese …

L’emogas-analizzatore invece sputa fuori questa schifezza:

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Sulla severa acidosi metabolica credo siamo tutti d’accordo. Quello che puzza però è la presenza di un AG severamente aumentato (32.9 mmol/L) ed il severo aumento dei lattati (12.1 mmol/L). Non ho il minimo dubbio: Acidosi Lattica da Metformina.

Gli ematochimici mostreranno una creatininemia di 3,6 mg/dl ed un INR di 1.6 (ricordate questo dato, Franca non assume Coumadin). Posiziono un accesso venoso centrale ed invio, dopo aver praticato un carico di liquidi e senza alcuna remora, la paziente in dialisi. Franca, pur essendo paucisintomatica all’ingresso, purtroppo non andrà bene nei giorni successivi, siamo arrivati tardi ed ha troppe comorbidità… ma questa è un’altra storia.

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Mentre accompagno personalmente la paziente in dialisi sono davvero tante le domande che mi frullano in testa. Qual è la migliore tipologia dialisi per l’acidosi lattica da metformina? Esistono tecniche dialitiche migliori delle altre? Ma stasera mia moglie che cucina? Cosa devo chiedere al nefrologo? Quanto tempo è che non prendo una spigola? Ma soprattutto quanto deve durare una seduta dialitica?

Cercherò nelle prossime righe di rispondere ad alcune delle domande nel modo più scientifico possibile.

INTRODUZIONE

L’eziologia della acidosi lattica da metformina (MALA) è multifattoriale ed incerta. La metformina, in breve, sposta il metabolismo verso l’anaerobiosi ed inibisce la gluconeogenesi riducendo il reuptake del lattato. Condizioni che peggiorano la perfusione dei tessuti possono esasperare questo processo.

La mortalità per MALA è estremamente alta oscillando in letteratura tra il 30 ed il 50% dei pazienti. Nella serie italiana di Renda i principali fattori associati alla mortalità sono rappresentati da un più basso pH (6.79 vs 7.03, p .032) e dall’assenza di insufficienza renale (prevalenza di insufficienza renale 27% vs 59%, p .039). Non è un errore di battitura, riscrivo: ASSENZA di INSUFFICIENZA RENALE (una risposta plausibile a questa stranezza potrebbe essere che chi non aveva insufficienza renale accedeva con più difficoltà ad una terapia renale sostitutiva). Non vi è accordo in letteratura se i livelli di metforminemia e di lattacidemia correlino con la prognosi. Sia nelle case-series di Peters che di Seidowsky la mortalità correla con una ridotta attività protrombinica (Ricordate? Franca aveva un INR ‘spontaneo’ di 1.6).

Non aggiungerei altro, dato che persone ben più competenti di me hanno già trattato questo argomento sul blog. Andiamo alla dialisi.

http://empills.com/2013/04/il-lato-oscuro-della-metformina/

MALA-DIALISI

Da quello che si può reperire in letteratura la dialisi per l’acidosi metabolica da metformina è proprio come la famosa storia del paracadute che tiravano fuori ai congressi coloro che non credevano alla statistica medica.

Il paracadute funziona, eccome se funziona. Ma lo sappiamo solo attraverso case report, nessuno che vuole firmare un consenso per uno studio randomizzato in doppio cieco… non c’è serietà e non c’è abnegazione per la scienza! E lo stesso è la dialisi per la MALA, funziona alla grande ma ne abbiamo contezza solo attraverso case reports, case series ed esperienza personale.

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Non esistono dati da studi randomizzati controllati doppio cieco di un miglioramento della sopravvivenza. Questo deve essere ben chiaro a tutti, ma nonostante ciò la dialisi è l’unica reale arma a nostra disposizione nei confronti di questo flagello.

L’unico studio di confronto (tra un gruppo trattato con dialisi ed un gruppo trattato con terapia medica) che abbiamo a disposizione è quello retrospettivo di Peters che purtroppo non è stato in grado di dimostrare in modo chiaro una riduzione della mortalità. Questo insuccesso NON VA INTESO come inefficacia dell’emodialisi o come NON-INFERIORITÀ del trattamento convenzionale ma come un semplice fallimento STATISTICO. Attraverso una analisi retrospettiva vennero reclutati 30 pazienti ricoverati in terapia intensiva per MALA. Il gruppo totale fu poi suddiviso in due gruppi in base all’utilizzo o meno della dialisi.

Si ottennero:

  • Un primo gruppo, più grave (diremmo dalle mie parti ‘sminchiatissimo’) che era stato rapidamente sottoposto a trattamento dialitico
  • Un secondo, più tranquillo che invece era stato gestito senza l’utilizzo della dialisi

Nonostante la differenza delle caratteristiche dei pazienti non ci fu nessuna differenza nella mortalità. Che significa? Che nonostante la maggiore gravità del primo gruppo la dialisi era riuscita a riequilibrare le sorti dei due gruppi. Le differenze nel campione, che davvero sembrano abissali, sono raccolte nella tabella qui sotto che ho riassunto per voi.

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Friscke ha confrontato i pazienti che accedevano in TI con MALA con pazienti che vi accedevano per acidosi metabolica di qualsiasi altra origine. Tutti i pazienti con MALA furono sottoposti immediatamente ad emodialisi o ultrafiltrazione continua. Nonostante i pazienti con MALA avessero acidosi lattica ed insufficienza renale più grave, era presente un trend di sopravvivenza a favore del gruppo metformina (sopravvivenza 50% vs 26%). Inoltre analizzando il sottogruppo di pazienti con pH < 7.0 era presente una sopravvivenza nettamente più alta nel gruppo MALA rispetto al gruppo acidosi metabolica di altra origine (50% vs 0%, p < .01).

Il razionale della dialisi si basa sulla più rapida rimozione della metformina dal sangue e sul ripristino di un equilibrio acido-base dignitoso. Intuitivamente il primo punto sembra scontato ma non esistono dati di prima mano che dimostrino che una più rapida rimozione della metformina dal sangue migliori la prognosi dei pazienti.

Nonostante non esista nessun consenso sulla migliore tecnica dialitica, l’emodialisi sembrerebbe essere la prima scelta da associare alla terapia di supporto. La CRRT ha ricevuto attenzione solo recentemente attraverso case series e case report. Keller e colleghi hanno descritto una serie di 6 pazienti trattati direttamente con CRRT anzichè emodialisi per la presenza di shock. La sopravvivenza fu del 100%. L’acidosi metabolica e la concentrazione di metformina si ridussero drammaticamente nelle prime 24h normalizzandosi in tutti i pazienti al termine della seconda giornata (vedi grafici a seguire). Non fu osservato nessun rebound dell’acidosi. L’eliminazione media della metformina fu stimata tra 1.5-4%/h, dato in completo accordo con la restante letteratura.

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Panzer e colleghi hanno descritto un caso clinico di intossicazione acuta da metformina a scopo suicidario in un quarantaduenne in cui le prime 11h di dialisi continua non furono sufficienti alla stabilizzazione. A causa dello sviluppo di instabilità emodinamica fu iniziata una emofiltrazione continua veno-venosa e data la mancata risposta ed un picco nei livelli di lattacidemia fu inserito un secondo accesso venoso centrale e collegato il paziente ad un secondo apparecchio di emofiltrazione con risoluzione del quadro dopo 16 h di doppia emofiltrazione.

Rifkin ha descritto un caso di assunzione volontaria di 52 g (cinquantadue) di metformina, simile per certi aspetti al precedente. La prima seduta dialitica di 3,5 h non migliorò significativamente il quadro clinico e laboratoristico. Seguirono a quel trattamento circa 31 h di dialisi continua e senza interruzione. Il dosaggio della metformina a 25 h dall’inizio della seconda seduta mostrò livelli ancora alti (5x il limite terapeutico superiore) sebbene drasticamente ridotti.

La letteratura purtroppo non fornisce nemmeno dei cut-off chiari per l’inizio della dialisi. Basandosi su precedenti studi Kopec e Kowalski propongono nella loro review una serie di criteri più o meno condivisibili che riporto qui di seguito.

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Riterrei però davvero pericoloso attendere un pH < 7.1 o il fallimento delle cure di supporto per iniziare qualsiasi trattamento sostitutivo renale.

Alcuni dati però su una corretta gestione potrebbero però venire dalla chimica della molecola.

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La metformina è una molecola estremamente idrosolubile e minimamente legata alle proteine che possiede un peso molecolare inferiore a 500 Da ed un volume di distribuzione che oscilla tra i 63 ed i 276 litri. L’emivita della metformina in pazienti con normale funzione renale è 6,5 h (ovviamente si allunga con il decrescere nella clearance renale) e i livelli terapeutici dovrebbero rimanere al di sotto di 4 mg/l. Le dimensioni della molecola rendono il farmaco facilmente rimovibile con la dialisi e con l’ultrafiltrazione. In corso di intossicazione acuta (realmente acuta) la dialisi ha la capacità di rimuovere il farmaco dal plasma prima che si abbia la ridistribuzione ai tessuti. Differente è il problema in corso di assunzione cronica, condizione caratterizzata da una estrema distribuzione del farmaco nei tessuti, in cui è suggerito l’utilizzo di sedute dialitiche lunghe e superiori alle 4 ore. Già nel 1989 Lalau attraverso l’analisi di curve tempo-concentrazione plasmatica dimostrò un pattern bifasico dell’eliminazione. La metformina continuava ad essere rimossa anche dopo raggiungimento di un equilibrio tra sangue e dialisato suggerendo la presenza di un significativo gradiente di concentrazione tra tessuti e sangue.

L’utilizzo di sedute dialitiche più lunghe, oltre al razionale di una maggiore eliminazione di metformina, avrebbe l’obiettivo di impedire un rebound dell’acidosi metabolica come a volte è capitato di vedere.

TAKE HOME MESSAGES:

  1. LA TERAPIA SOSTITUTIVA RENALE RAPPRESENTA PRATICAMENTE L’UNICA ARMA CONTRO LA MALA
  2. LA CARATTERISTICHE DELLA MOLECOLA DI METFORMINA (BASSO PESO MOLECOLARE ED ALTO VOLUME DI DISTRIBUZIONE) SEMBRANO DETTARE LE CARATTERISTICHE DELLE SEDUTE DIALITICHE DA SEGUIRE:
    •  LA VELOCITA’ DI RIMOZIONE DELLA METFORMINA E’ CIRCA 4%/H
    • NESSUNA REALE DIFFERENZA TRA EMODIALISI ED ULTRAFILTRAZIONE
    • SEDUTE DIALITICHE O DI ULTRAFILTRAZIONE SUPERIORI ALLE 4 ORE
  3. LA GESTIONE DI QUESTI PAZIENTI, SE NON NECESSARIAMENTE DA TERAPIA INTESIVA, DOVREBBE AVVENIRE IN REPARTI AD ALTA INTENSITA’ DI CURA CON ACCESSO FACILITATO A TERAPIA RENALE SOSTITUTIVA PROLUNGATA

Bibliografia:

1. Renda F. et al. Metformin-associated lactic acidosis requiring hospitalization. A national 10 year survey and a systematic literature review. European Review for Medical and pharmacological Sciences. 2013; 17(Suppl 1): 45-49

2. Arroyo et al. The MALAdy of metformin poisoning: Is CVVH the cure? Am J Ther. 2010 Jan-Feb;17(1):96-100. doi: 10.1097/MJT.0b013e318197eab6.

3. Dell’Aglio DM et al, Acute Metformin Overdose: Examining Serum pH, Lactate Level, and Metformin Concentrations in Survivors Versus Nonsurvivors: A Systematic Review of the Literature. Annals of Emergency Medicine VolumeHYPERLINK “/issue/S0196-0644(09)X0011-9” 54, Issue 6, Pages 818–823, December 2009

4. Panzer Ulf et al. Combination of intermittent haemodialysis and high-volume continuous haemofiltration for the treatment of severe metformin-induced lactic acidosis. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 2158

5. Kathryn T. Kopec & Michael J. Kowalski. Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA): Case Files of the Einstein Medical Center Medical Toxicology Fellowship. J. Med. Toxicol. (2013) 9:61 – 66 (*davvero un ottimo lavoro)

6. Peters N, Jay N, Barraud D et al (2008) Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Crit Care 12(6):R149

7. Friescke S. et al. Outcome of severe lactic acidosis associated with metformin accumulation. Critical Care 2010, 14:R226

8. Lalau JD, Race JM: Lactic acidosis in metformin-treated patients. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug Saf 1999, 20:377-384.

9. Keller G, Cour M, Hernu R, Illinger J, Robert D, et al. (2011) Management of Metformin-Associated Lactic Acidosis by Continuous Renal Replacement Therapy. PLoS ONE 6(8): e23200.

10. Ramiro Carvalho. The critical care approach of metformin associated lactic acidosi. BestBETs.org

11.McFarren C et al. Prolonged hemodialysis for severe metformin intoxication. Ren Fail. 2011;33(4):459-61.

12. Van Berlo-Van de Laar IR, Vermeij CG, Doorenbos CJ. Metformin associated lactic acidosis: incidence and clinical correlation with metformin serum concentration measurements. J Clin Pharm Ther. 2011 Jun;36(3):376-82

13. L.A. Bruijstens, M. van Luin, P.M.M. Buscher-Jungerhans, F.H. Bosch. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. May 2008, Vol. 66, No. 5

14. Lalau JD et al. Hemodialysis in the treatment of lactic acidosis in diabetics treated by metformin: a study of metformin elimination. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1989 Jun;27(6):285-8.

15. Dichtwald S, Weinbroum AA, Sorkine P, Ekstein MP, Dahan E. Metformin-associated lactic acidosis following acute kidney injury. Efficacious treatment with continuous renal replacement therapy. Diabet Med. 2012 Feb;29(2):245-50.

16.Nguyen HL, Concepcion L. Metformin intoxication requiring dialysis. Hemodial Int. 2011 Oct;15 Suppl 1:S68-71.

Mauro Cardillo
Dirigente medico presso il Pronto Soccorso dell’Istituto Fondazione San Raffaele G.Giglio di Cefalù Specialista in Medicina Interna Accreditamento EAE in ecocardiografia Appassionato di cardiologia, elettrocardiografia, ecocardiografia ed ecografia toracica. @mausebass

8 Commenti

  1. Leggo questo blog sempre con estremo piacere e interesse nonostante io, medico orientato all’oculistica, di tutte queste finezze che esponete di volta in volta conosca ben poco.
    Trovo però che il vostro modo di trasmettere conoscenze sia moltoefficace perchè di forte impatto pratico e in grado di stimolare la curiosità anche di chi, come me, per lavoro non tratta mai queste situazioni.
    Complimenti

  2. Complimenti Mauro, avevo gia’ letto qualcosa, dopo avere visto in PS al Policlinico di Palermo un quadro molto simile di una pz che purtroppo mori durante la notte, dopo poche ore di accesso al triage.
    Era entrata anche Lei paucisintomatica, mostrava solo lieve dispnea dopo modico sforzo e modica “riferita” contrazione della diuresi nelle 24 ore.
    Ricordo di avere avuto un battibecco (eh quando mai…..) con il nefrologo e l’anestesista (eh quando mai..come prima……) che continuavano a dirmi, l’uno che non sussistevano gli estremi per il trattamento dialitico (Creatinina 2,4, Azotemia 122, Potassio 5,4, e Ph 7,3 con lattati 10,2) e l’altro che la pz non necessitava di supporto anestesista rianimatore, lasciandomi a stuggermi tra le 1000 domande che mi frullavano in testa…… Io pensavo che la dialisi era l’unica reale arma a nostra disposizione perché vedevo che la pz di minuto in minuto peggiorava nei parametri vitali.
    Non ero comunque cosi’ certo di pensare la cosa giusta e di quale trattamento eseguire benche’ fossi certo che la pz avesse una MALA (aveva recentemente incrementato la posologia della metformina, sempre entro il limiti consentiti dei 3 gr die )
    Quando l’acidosi metabolica monitorata con EGA a 30 minuti era peggiorata, dopo circa 120 minuti dall’accesso in PS, la pz veniva intubata e emodializzata, purtroppo senza risultato.
    Il tuo caso mi ha appassionato perché il ricordo della pz persa , mi riaffiora drammaticamente ad ogni prescrizione di metformina (che resta comunque sempre un ottimo presidio farmacologico) ma perché mi sono sempre chiesto se quella sera l’anticipare i tempi della seduta dialitica avesse potuto fare evolvere il quadro in maniera diversa.
    Ma come in maniera illuminata hai dimostrato Tu…quien sabe….
    complimenti ancora, con affetto Francesco

  3. Il caso descritto qua sopra da Francesco mi ricorda uno simile , anche come numeri , tranne il potassio che nel mio era 7 e la donna era soporosa. Mi ricordo che ero stata chiamata dal collega di Ps e preso il telefono in mano (da noi non fanno dialisi urgenti….bisogna rivolgersi all’H vicino facente parte della stessa ASS), il collega aveva ricevuto il rifiuto del nefrologo in quanto per una creatinina di mi pare 2,6 o giù di lì non c’era indicazione alla dialisi. Il mio caso è finito con IOT poco dopo (lo stato soporoso si era un po’ approfondito ) e sotto mie “neanche tanto velate” minacce, la paz l’abbiamo trasferita immediatamente. Purtroppo la nostra azienda non ha mai voluto darci nella nostra rianimazione la possibilità di fare CVVH o CVVHD , perché ha sempre preferito mantenere l-esclusiva all’altro presidio ospedaliero. …e ogni volta sono i paz ad andarci di mezzo. Oltre alle coronarie nostre … Anche questo, in non poche realtà italiane , è un grosso problema

  4. Scusate il ritardo con cui rispondo e la mia latitanza, ma ci crediate o no ero a cena con Carlo d’Apuzzo. Ringrazio tutti dei bei commenti, in particolare Francesco che ha avuto la voglia di condividere la propria esperienza clinica qui su EMpills. Anche noi a Cefalù, come Arianna, non abbiamo dialisi in ospedale e siamo costretti a richiedere sedute dialitiche ad un centro convenzionato fuori dal perimetro dell’ospedale (alcuni km), con tutto quello che questo comporta, primo fra tutti il dover accompagnare personalmente il paziente se in condizioni critiche (mi ė capitato anche pz con bradicardie estreme per severa iperkalemia). Questo limita di per sè il nostro approccio alla MALA, o quantomeno lo rende meno ottimale, perchè risulta impensabile il lasciare più di 12-18 h il nostro paziente (che di sicuro ha delle criticità per essere in PS) in un centro dialisi che ovviamente non ha la possibilità di gestire tutte le possibili complicanze. Questo limita la durata delle sedute dialitiche. Abbiamo però degli apparecchi di ultrafiltrazione in rianimazione che possiamo utilizzare in accordo con i colleghi. Il post prende vita perchè mi sono chiesto se davvero una prima seduta dialitica era in grado di invertire il processo innescato dalla metformina e perchè nonostante una iniziale normalizzazione dell’acidosi metabolica a fine dialisi, il giorno successivo l ‘EGA pre-dialisi mostrò un rebound dell’acidosi! L’idea che mi sono fatto alla luce della mia esperienza (4-5 casi) è che il quadro clinico va stabilizzato in ambiente rianimatorio o quantomeno semi-intensivo in cui si possa tranquillamente eseguire una seduta dialitica di 24h e facilmente eseguire uno switch, in caso di ipotensione, ad emofiltrazione (che sebbene sia un pelino più lenta nel rimuovere la metformina non ha effetti sulla pressione).
    Purtroppo Francesco, il confronto con i colleghi non sempre è dei più semplici, ed è difficile convincere qualcuno di un danno imminente ma non in atto (la paziente al primo Ega aveva lattacidemia ma non aveva ancora sviluppato acidosi) escludendo così precocemente diagnosi alternative come ad esempio una sepsi occulta.
    Grazie ancora del commento apprezzatissimo!

  5. Complimenti per l’articolo.
    Una considerazione: come già descritto nel post “il lato oscuro della meformina” (http://empills.com/2013/04/il-lato-oscuro-della-metformina/) l’effetto tossico della metformina si verifica in presenza di un altro quadro patologico (ipossia, insufficienza renale, ipoperfusione tissutale, insuffcienza epatica) che può di per sé causare aumento dell’acido lattico. Nel caso descriitto sarebbe stato opportuno sospendere la metformina alla comparsa della diarrea, ma sappiamo bene come non sia facile seguire accuratamente tutti i pazienti. Questo caso sottolinea come ad ogni evento clinico bisognerebbe rivalutare interamente la terapia, e in particolare il paziente che assume metformina andrebbe informato sulla necessità di rivolgersi al medico curante per modificare la terapia antidiabetica. L’insufficienza renale ti pareva essere interamente ascrivibile alla ipovolemia (per la diarrea) o vi erano anche altre potenziali cause (una recente tc con mdc per il follow up oncologico? sindrome da lisi tumorale? farmaci nefrotossici? era ancora in chemioterapia?) ?

  6. Ciao Tommaso. L’acidosi lattica da metformina, come accennato anche nel post, si verifica solitamente in condizioni che esacerbano il metabolismo anaerobio quali shock o disidratazione. Questo però non basta a spiegare completamente il processo perchè in pazienti che assumono dosi massicce di metformina (40-50 gr in singola somministrazione) per esempio a scopo suicidario viene a mancare l’effetto catalizzatore di una ipotensione o di una insufficienza renale. Ne deriva che per se la metformina può dare acidosi metabolica, ma secondo alcuni autori solo in soggetti predisposti.
    Buona parte dei pazienti che sviluppano MALA hanno però, se non una vera e propria controindicazione relativa all’utilizzo di metformina, una situazione clinica di base che a priori li pone a rischio più alto di sviluppo della patologia. Il fattore precipitante più comune è la diarrea. L’incidenza di MALA non giustifica il non prescrivere questo farmaco, farmaco da prima linea secondo le principali linee guida diabetologiche. L’approccio ideale dovrebbere essere la condivisione di alcune norme comportamentali con il paziente! Spiegare al paziente ed ai familiari per bene quello che può succedere e quando. Il consigliare di sospendere prontamente la metformina prima di qualsiasi TC con mdc, coronarografia o ad ogni episodio di diarrea può davvero salvare delle vite. Non sono delle istruzioni difficili da consegnare nemmeno al paziente meno compliante.
    Per quanto riguarda la nostra amica Franca escluderei Lisi tumorale, farmaci nefrotossici e contrasto. La paziente è stata gestita da me per meno di 6h, però la mia idea, data l’anuria persistente dopo espansione volemica, è quella di una IRA pre-renale degenerata in renale.
    Grazie mille per il commento Tommaso e complimenti per i tuoi post.

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