La lettura preliminare del triage è sconfortante. “Astenia da sei mesi in peggioramento”. Mi armo della mia contagiosa superficialità e della mia fastidiosa saccenza pronta ad affrontare Sofia, 45 anni. Mi riprometto che con fare distaccato, professionale e fermo, la dimetterò per appoggiarla al suo medico di base. Rapidamente e con una quota appena nascosta di arroganza e disapprovazione.
Mi che Arroganza
Convinto e soddisfatto di questa strategia diagnostica terapeutica, inizio a raccontare a Sofia dell’uso consapevole e civico del servizio di emergenza ospedaliera e del senso della rete di assistenza domiciliare. Le parole escono fluenti e sciolte, la parlantina è brillante e carismatica. Eppure mi guardo intorno e nessuno sembra prestare attenzione alla mia predica.
Alzo la voce nel dubbio di un problema di ipoacusia contagioso ed epidemico. Nonostante una voce che cerchi di ambire alla Autorità, le orecchie intorno sono sorde. Perché i loro occhi guardano sono un numero: la saturazione di Sofia – 55% in aria ambiente. Chiudo la bocca, mi pento e mi dolgo dei miei peccati e cerco di comprendere l’ega di Sofia.
Mi che ignoranza
La disamina a cui sottoponiamo Sofia è veloce, rapida ed efficace. Rx torace di norma. Tc torace di norma. Tc capo negativa. Può l’ecografia mostrarmi qualcosa di più, qualcosa di diverso? Guardo Box e questa volta , disillusamente, vedo solo domande senza risposte.
Perchè un giorno alcuni di noi, sani, fino a quel giorno, scoprono di non riuscire più a respirare. Nel dubbio, per guadagnare tempo, vita e punti di saturazione, inizio a ventilare Sofia in modalità non invasiva e comincio a pensare, in modalità silenziosa.
Mentre sono impegnato a convincere la paziente ad ammettere un passato di tabagismo inveterato che Sofia ovviamente e spergiurosamente nega ma che ritengo fondamentale per confermare la mia elementare diagnosi di insufficienza respiratoria tipo 2 in BPCO, il mio collega cabarettista mi apre gli occhi e giustifica il perché lui abbia fatto il medico e non il comico. “Ci credo che era astenica. Anzi MIASTENICA”. Applausi.
Insufficienza respiratoria Ipercapnica
L’insufficienza respiratoria ipercapnica si caratterizza per un deficit di ventilazione. In questi casi il problema risiede fuori dal polmone e riguarda il restante sistema respiratorio: depressione dei centri del respiro del tronco encefalico, disfunzione del motoneurone superiore o delle cellule del corno anteriore, patologia della placca neuromuscolare, dei nervi o dei muscoli respiratori o alterazioni della gabbia toracica o delle vie aeree.
E l’insufficienza respiratoria ipercapnica non sempre fa rima con BPCO.
Miastenia Gravis
La Miastenia Gravis (MG) è una malattia autoimmune non comune che determina un deficit della trasmissione neuromuscolare e rientra nella diagnostica differenziale della insufficienza respiratoria ipercapnica. E’ una delle più importanti cause di distress respiratorio neuroindotto.
I paziente con MG comunemente accedono in pronto soccorso con una prima diagnosi di insufficienza respiratoria o per una esacerbazione acuta della patologia già precedentemente diagnosticata (crisi miastenica – MC).
Epidemiologia
La patologia interessa meno dello 0.7% della popolazione, con una andamento bimodale: la maggior parte dei casi fra i 20 e 40 anni e fra i 50 e 70 anni.
Un caso su cinque è diagnosticato sopra i 60 anni. Nelle donne l’incidenza maggiore è fra i 20 e 30 anni, negli uomini fra i 60 e gli 80 anni.
Il 20% dei pazienti con MG sperimenterà durante il corso della malattia una crisi miastenica.
La MG si associa tipicamente con alcune condizioni: il timoma, le malattie autoimmuni, le malattia linfoproliferative e l’utilizzo di determinati farmaci (interessante e recente la relazione con nuovi farmaci immunoterapici come i checkpoint inhibitors).
Fisiopatologia
La clinica dipende dalla fisiopatologia, come sempre d’altronde. La MG è causata da una distruzione autoimmune dei recettori dell’acetilcolina poststinaptici della placca neuromuscolare.
La presenza di autoanticorpi anti recettore dell’Acetilcolina va ad alterare la trasmissione dell’impulso nervoso a livello della placca muscolare, tramite due meccanismi:inibizione dell’azione dell’ACH e favoreggiamento della degradazione dei recettori sulla membrana postsinaptica a livello della placca muscolare.
Tutto ciò, in sintesi ed in ultimo, determina debolezza muscolare.
Non sempre i colpevoli sono anticorpi antiACH: in una minoranza di casi esistono altri anticorpi (ad esempio, contro il recettore tiroxina chinasi muscolo specifico – antiMuSK) che spesso determinano forme di malattia più aggressive.
Quadro clinico
La caratteristica principale che ci deve fare pensare alla MG o, più facilmente se la malattia è già nota, ad una sua recrudescenza, è la debolezza muscolare che presenta alcune caratteristiche:
- Esauribilità/Faticabilità: uno sforzo continuativo porta una debolezza ed un esaurimento muscolare che migliora con il riposo; il paziente tipicamente starà peggio alla fine della giornata. La debolezza peggiora anche con la febbre, lo stress, il calore, il ciclo mestruale, la chirurgia e le infezioni.
- Debolezza asimmetrica, la cui severità fluttua nel tempo.
- Coinvolgimento precoce dei muscoli scheletrici oculari, facciali e bulbari: caratteristici saranno la ptosi e la diplopia, l’oftalmoplegia con visione offuscata, la disfagia, la disfonia e la disartria e la debolezza dei muscoli estensori del collo.
- Il Coinvolgimento sistemico comprende la muscolature degli arti ed il diaframma: tipicamente sono coinvolti prima i muscoli prossimali rispetto a quelli distali. Altrettanto caratteristico è il coinvolgimento della muscolatura del collo, flessoria ed estensoria.
- La Sensibilità, i riflessi tendinei e pupillari, la deambulazione, la funzione cerebellare, il sistema autonomo e lo stato mentale non sono coinvolti dalla patologia miastenica.
- La disfunzione autonomica (alterazioni pressorie e di frequenza cardiaca, ritenzione o incontinenza urinaria, diaforesi o anidrosi) sono relativamente infrequenti e dovrebbero far considerare diagnosi alternative.
Gravità Clinica
Esistono 5 classi di severità clinica; la classe 1 ha solo un coinvolgimento oculare, mentre le altri classi dimostrano un progressivo incremento della gravità clinica della patologia.
Diagnosi
La prima cosa da fare è pensarci. Nessuno penso mai alle malattia neuromuscolari.
La clinica può aiutarci: esaminare la forza muscolare contro resistenza e la resistenza allo sforzo, soprattutto della muscolatura prossimale e della muscolatura facciale, la capacità di tossire, la deglutizione, la capacità funzionale polmonare. Qualsiasi sintomo neurologico che migliora con il riposo può suggerire MG.
Fondamentali, pertanto, sono un approccio dettagliato alla funzione respiratoria ed alla valutazione neurologica.
Diversi manovre obiettive sono state descritte per elicitare la debolezza affaticabile muscolare. Osserva il peggioramento della ptosi con lo sguardo sollevato verso l’alto o dopo ripetuti movimenti di chiusura della palpebra. Chiedi al paziente di sollevare il collo quando sdraiato per dimostrare una debolezza dei muscoli dei colli. Il paziente con crisi miastenica in atto non riuscirà a mantenere una posizione neutrale senza caduta della testa nel caso in cui il paziente sia seduto.
La sierologia può aiutare, sicuramente non per guidare la gestione dei pazienti critici data le tempistiche relativamente lente del processamento e degli esiti. Fino all’95% dei casi sono presenti autoanticorpi, anche se differenti: nell’80% dei casi vi sono anticorpi anti recettore acetilcolina (Ach-R), nel 4% anticorpi anti MUSK (muscle-specific receptor tyrosine kinase), il 2% anticorpi anti LPR4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4). Il 5-10% dei pazienti sono sieronegativi.
L’Ice pack Test può essere usato nei paziente con ptosi. Posiziona il ghiaccio sopra l’occhio affetto e rivaluta dopo 2 minuti: un miglioramento di 2 mm nella distanza fra la palpebra superiore ed inferiore rappresenta un test positivo per miastenia gravis. Ovviamente non tutti i pazienti con MG hanno sintomi oculari e questo limita l’applicazione di questa metodica ma il test è economico, sicuro, non invasivo, con alti tassi di sensibilità (90%) e specificità (80%).
L’EMG, in ultima istanza, può supportare nella diagnosi di miastenia gravis. Ma probabilemente il ragionamento diagnostico deve essere più semplice. Justin Morgesten, l’autore del blog First10em, lo riassume in modo mirabile.
Diagnosi Differenziale
La MG ha guadagnato il soprannome della “grande imitatrice” data la presentazione clinica spesso aspecifica e sovrapponibile ad altre patologie. Qualsiasi patologia che causa debolezza muscolare entra in diagnosi differenziale con la MG: ciò può riguardare malattia della giunzione neuromuscolare (Sme Lambert Eaton, sclerosi multipla, Sclerosi laterale amiotrofica, sindrome dei Guillan Barrè, crisi colinergica ma anche cause tossiche da botulismo, organofosforici, morso di serpente o zecca), patologie del muscolo, disordini nervosi periferici o del SNC e differenti cosiddette critical illnesses.
Considera ed escludi sempre altre possibili cause di astenia generalizzata e di malattia ed insufficienza respiratoria: disordini elettroliti, malattia tiroidee, POS cerebrali, condizioni di sepsi e stroke.
Nel caso in cui le condizioni respiratoria del paziente siano eccessivamente compromesse per eseguire un EON completo, un esame neurologico rapido da eseguire in 30 secondi può essere considerato per distinguere la MG o la MC da altre malattia neuromuscolari (GB, polimiosite, botulismo, malattia del motoneurone, malattia del cordone spinale, crisi colinergica)
La crisi colinergica, dovuto ad un eccesso di farmaci anticolinesterasici, è rara e si presenta con fascicolazioni, bradicardia, miosi, diarrea, vomito e lacrimazione.
Crisi Miastenica
La crisi miastenica (MC) è qualsiasi esacerbazione di MG che causa o minaccia di causare una franca condizione di insufficienza respiratoria: la debolezza diaframmatica e della muscolatura respiratoria insieme alla incapacità di una tosse efficace e di una gestione adeguata delle secrezioni e della deglutizione predispone alle crisi respiratorie.
Caratteristiche delle MC
E’ la più pericolosa complicanza della MG, che si manifesta nel 30% dei pazienti con MG, più frequentemente nei primi mesi / anni dopo la diagnosi.
Nel 15-20% dei pazienti, la crisi miastenica può essere la prima manifestazione di Miastenia Gravis. In molti pazienti, possono essere identificati dei veri e proprio trigger scatenanti: infezioni (spesso polmonari), anomalie elettrolitiche, malattia tiroidee, interventi chirurgici o traumi, gravidanza, parto, farmaci (inizio di terapia che possono esacerbare la MG, tapering di farmaci immunosoppressivi o semplicemente una scarsa aderenza alla terapia in corso). Tuttavia qualsiasi stress fisico e psichico può determinare una MC.
Diagnosi di Crisi Miastenica
La diagnosi di crisi miastenia è clinica ma fondamentale è l’esclusione di altri processi concomitanti (esempio: l’embolia polmonare). Non tutti i problemi respiratori di pazienti con MG devono essere secondaria a debolezza neuromuscolare: in paroloni – evita il bias di ancoraggio.
Altrettanto fondamentale è la valutazione dello condizione respiratoria e l’accertamento di una condizione di stanchezza muscolare ingravescente.
Valutazione stato respiratorio
Alcuni pazienti saranno in un chiaro quadro di distress respiratorio; altri si presenteranno in uno stato di “quiet distress”, condizione meno evidente e più subdola che sarà necessario identificare ed intercettare per evitare che questi pazienti scivolino progressivamente in uno stato di insufficienza respiratoria marcata ed irreversibile. I valori emogasanalitici si modificano tardivamente nella crisi miastenica e saranno pertanto relativamente utili per arrivare in tempo.
Cerca, pertanto, i segni di tosse inefficace, la difficoltà nel tenere sollevata la testa, l’uso della muscolatura accessoria, la debolezza bulbare, la difficoltà fonatoria, i segni di incrementato WOB. Fai riferimento al loro andamento e non solo al loro valore assoluto in quel momento. Ricordati che l’uso della muscolatura accessoria potrebbe essere assente negli stadi tardivi delle crisi proprio per la debolezza della stessa. Utilizza il Single breath test (ossia la capacità di contare fino a 20 in un singolo respiro). L’incapacità di eseguire tale test è predittivo di insufficienza respiratoria impending. Potrebbe essere utile l’esecuzione di test di funzionalità polmonare (capacità vitale forzata e la capacità di creare pressioni negative) ma sono poco comuni e forse poco possibili e sicuramente noi non siamo abituati ad usarli nell’ambito della emergenza urgenza.
La capacità vitale forzata è una valutazione integrata di molteplici parametri: forza inspiratoria, forza espiratoria e compliance polmonare. La natura olistica di tale parametro lo rende un ottimo predittore di insufficienza respiratoria.
Ricordati e ricerca i red flags di una imminente crisi miastenica in un paziente con MG: un rapido peggioramento dei sintomi, la tachipnea, la tachicardia, la presenza di infezione respiratoria ed una diminuita Capacità Vitale Forzata.
I predittori reali di progressione della crisi miastenica sono riportati nella tabella sottostante.
Diagnostica Differenziale
Una crisi miastenica deve sempre entrare in diagnosi differenziale con una crisi colinergica (stimolazione eccessiva del sistema colinergico che determina fascicolazioni muscolari, attivazione del SNA con nausea, vomito, diarrea, salivazione, lacrimazione, sudorazione, miosi, bradicardia). Le altre diagnosi differenziali sono state già affrontate precedentemente.
Terapia
Tre sono i grossi obiettivi terapeutici:
- stabilizzare le condizioni life-threatening:
- trattare le condizioni sottostante che hanno favorito la crisi miastenica (infezione e febbre, farmaci, disionie)
- discussione con il neurologo per la impostazione della terapia per la MG
Supporto respiratorio
Gli HFNC o la ventilazione non invasiva devono essere iniziati precocemente, quando il paziente è solamente in lieve distress respiratorio ed è ancora in grado di gestire le secrezioni, con l’obiettivo di ridurre il lavoro respiratorio e quindi l’esaurimento muscolare. Se iniziate tardivamente, tali modalità saranno destinate al fallimento.
Pertanto l’uso precoce di HNFC (se sufficiente) o ventilazione non invasiva (se il distress respiratorio è di maggiore entità) è fortemente indicato per le crisi miasteniche nei pazienti in grado di gestire le secrezioni e con uno stato mentale integro.
La letteraturara ci informa che l’utilizzo della NIV può evitare la necessità di IOT e ridurre i giorni di supporto ventilatorio, i tempi di ricovero in ICU e la degenza ospedalieri nei pazienti con MC. La letteratura ci riferisce come un valori di ipercapnia pCO2> 50 sia un fattore predittivo di fallimento della NIV.
La scelta della intubazione orotracheale è una decisione clinica. Fondamentali sono alcuni fattori: il WOB (work of breathing); la traiettoria clinica del paziente; le caratteristiche della tosse (forza ed efficacia); la forza muscolare; la CVF nell’ambito dei test di funzionalità polmonare bedside; i valori di ossigenazione (l’ipossia compare tardivamente nel percorso clinico del paziente miastenico ed è un indicatore di sicura estrema severità del quadro clinico).
Josh Farkas, il mio amato, sempre lui, ci dica anche in questo caso qualcosa.
In questi pazienti gli agenti depolarizzanti (la succinilcolina) dovrebbero essere evitati per la scarsa efficacia e gli effetti non prevedibili. Se un agente paralitico è usato, la scelta deve ricadere sui farmaci non depolarizzanti, a cui tuttavia questi pazienti sono particolarmente sensibili, raccomandando pertanto spesso una dose dimezzata rispetto allo standard.
Terapia per la Miastenia Gravis
Le Immunoglobuline endovena e la Plasmaferesi sono i cornerstones della terapia per la rimozione diretta degli anticorpi. La maggior parte degli esperti e le linee guida indicano che la plasmaferesi funzioni più efficacemente rispetta alla infusione di immunoglobuline.
La plasmaferesi rimuove direttamente gli anticorpi antiacetilcolina dal corpo.Il vantaggio principale è la maggiore rapidità d’azione rispetto alle immunoglobuline (dose 0.4 mg/kg/die per 5 gg) che impiega un paio di settimane.
Le terapie Immunomodulanti possono essere utili nel tentativo di ridurre la produzione degli autoanticorpi. La terapia steroidea al dosaggio di 1 mg/kg di prednisone può essere utile tuttavia determinando un iniziale periodo di deterioramento clinico. Dato comunque che qualsiasi terapia immunosoppressiva impiega qualche settimana per entrare in azione, non vi è forse bisogno o comunque la fretta di iniziare tale trattamento immediatamente durante la crisi miastenica; nel caso di crisi miastenica la terapia steroide deve essere iniziata sicuramente dopo il trattamento con plasmaferesi o con immunoglobuline.
Gli inibitori della acetilcolinesterasi e la piridostigmina sono utili nel tentativo di ripristinare la funzione dell’acetilcolina all’interno della placca muscolare e determinare un miglioramento sintomatologia.
La piridostigmina (mestinon) è un inibitore dell’acetilcolinesterasi: incrementando il livello di aceticolina nella placca muscolare, migliora la trasmissione nervosa. Attenzione al rischio di crisi colinergica nel caso di uso di dosaggi sovramassimali. La dose di partenza è 60 mg ogni 6 ore per os con dose massima fino a 120 mg ogni 4 ore. La dose endovenosa è un trentesimo della dose orale. In caso di crisi miastenica, il suo uso non è raccomandato a causa della sua minima efficacia e dei suoi preoccupanti effetti collaterali: aritmie cardiache e incremento delle secrezioni respiratorie.
L’uso di terapie usate spesso in Pronto Soccorso (steroide, magnesio, antibioticoterapia) possono causare crisi miasteniche (vedi dopo).
Ugualmente importante anche se apparentemente ovvio è il ricordarsi di non interrompere improvvisamente una terapia cronica per la MG; nel caso in cui il paziente non sia in grado di assumere la terapia per os, fondamentale il ricorso al SNG. Quando malati, questi pazienti richiedono spessono un incremento del dosaggio farmacologico.
Farmaci da Evitare
Ricordati che esistono alcuni farmaci da evitare perchè favoriscono le crisi miasteniche:
- Antibiotici (aminoglicosidi, chinolonici, macrolidi, clindamixcina, metronidazolo, antamalarici)
- Farmaci Cariovascolari (betabloccanti e calcio antagonisti, statine)
- Farmaci Anticonvulsivanti (carbamazepina e fenitoina) ed Antipsicotici (aloperidolo)
- Terapia Steroidea
- Magnesio
- Mezzo di contrasto radiologici
- Miscellanea: Checkpoint inhibitors, clorochina, bloccanti neurmouscolari, oppioidi
Una lista completa dei farmaci “pericolosi” è disponibile qui.
Monitoraggio
Il monitoraggio Clinico è fondamentale nel paziente con MG con MC in atto: parametri vitali, apparenza clinica, dispnea soggettiva ma soprattutto il Work Of Breathing.
Utili possono essere i test di funzionalità respiratoria bedside, ripetuti quotidianamente
Il single breath test può rappresentare un semplice, economico ma efficace metodo per valutare la forza muscolare residua nei nostri pazienti, miastenia e non.
Come tutte le situazioni, ogni cosa è Difficile prima di diventare Semplice.
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