18
Dic
2014
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Mushroom Poisoning…Amanita Phalloides

fungo rosso

“Tempo di funghi e, come tutti gli anni, sono molti gli appassionati ( e i neofiti) che si avventurano all’interno dei boschi…peccato che a me i  funghi non siano mai piaciuti…capirete presto il perché!”

In un turno pomeridiano di ottobre, la collega che mi trasmette le consegne dice: “…infine ti lascio questi due coniugi. Hanno sui 70 anni e ieri sera hanno mangiato una intera pentola di funghi cotti, raccolti in un bosco nelle vicinanze. Stamattina hanno cominciato ad avere nausea, vomito, molti episodi diarroici con dolore addominale. Ho iniziato a somministrare liquidi e terapia sintomatica. I parametri vitali sono stabili; gli esami di laboratorio appena arrivati non mostrano alterazioni: in particolare le transaminasi e l’INR sono normali. Hanno portato in visione anche alcuni funghi avanzati della cena…”

Comincio a riordinare i pensieri , un po’ preoccupata, e prima di tutto rivaluto i due pazienti in questione: mi consola notare subito che sono svegli, vigili e collaboranti; le sclere non sono itteriche, l’addome, seppure ancora diffusamente dolente, è trattabile e non si apprezza epatosplenomegalia. Continuo il management iniziato dalla mia collega posizionando un sondino naso-gastrico attraverso cui somministro 40 g di carbone attivo e 30 g di magnesio solfato. Ritengo imperativo consultarmi con il Centro Anti Veleni (che mi suggerisce l’infusione endovenosa di alte dosi di N-acetilcisteina), contattare il micologo (abbiamo la fortuna che i pazienti hanno portato in visione i funghi cotti e che i familiari sono andati a recuperare quelli crudi), effettuare il dosaggio della α-amanitina urinaria e, da ultimo, allertare comunque il centro trapianti…Insomma, una bella trafila col cuore in gola!

Non trascorrerà molto tempo e di lì a poco arriverà il verdetto del micologo (poi confermato dalla spiccata positività urinaria delle tossine) che, dopo avere attentamente esaminato e sezionato i funghi in questione, mi comunica che si tratta di Amanita Phalloides.

L’intossicazione da funghi è una emergenza medica che dobbiamo essere in grado di riconoscere e gestire. Questa è stata la mia prima (e spero ultima!) esperienza e di qui è nata l’idea di delinearne i tratti più salienti riportandoli di seguito.

 INTRODUZIONE

Ogni anno l’ingestione di funghi tossici può essere causa di malattia fino a determinare morte in assenza di precoce e mirata terapia medica. Questo tipo di intossicazione è un comune motivo di accesso ospedaliero e, sebbene l’esatta incidenza non sia stimata con precisione a causa di un presumibile relativo alto numero di casi non riportati, risulta essere un problema mondiale. Più del 90% dei casi sono provocati dalle tossine di Amanita Phalloides (AP,anche detto Angelo della Morte) e la sindrome falloidea che ne deriva è responsabile del 95% di casi fatali nel mondo. L’incidenza maggiore della intossicazione da funghi si registra in Europa (50-100 casi ogni anno in Europa Occidentale), mentre è meno comune negli Stati Uniti; sono descritti casi anche in Africa, Asia, Australia, Sud-America e America Centrale. L’alta prevalenza di errore, quando si colgono funghi selvatici, è dovuta alla somiglianza con quelli non tossici, ad esempio il comune fungo Champignon Agaricus hisporus o Agaricus Furcatus. Le intossicazioni sono riconducibili al consumo delle amatossine (α-amanitina, β-amanitina, γ-amanitina , ε-amanitina, amanina e amanullina) o delle fallo tossine (falloidina, fallonina), presenti in molti generi “maligni”, quali Amanita (specie: phalloidea, verna e virosa) , Lepiota o Galerina. Questi funghi tendono a crescere nei boschi o nei prati vicino le querce, al termine del periodo estivo fino ad autunno/inizio inverno e non hanno cattivo odore o un sapore sgradevole.

Fig.1) Amanita Phalloides

Fig.1) Amanita Phalloides

 Meccanismi di Amanita, tossicità e patogenesi del danno d’organo

La tossicità di Amanita Phalloides è correlata , come dicevamo prima, a due distinti gruppi di tossine: fallo tossine ed amatossine. Le prime danneggiano la membrana cellulare degli enterociti e sono responsabili degli iniziali sintomi gastroenterici quali nausea, vomito e diarrea, lamentati dalla maggior parte dei pazienti. Alle amatossine sono invece imputabili gli effetti tossici: non sono distrutte dalla cottura e si rinvengono anche dopo lunghi periodi in cui i funghi sono stati conservati in celle frigorifere. La dose letale delle amatossine è molto bassa: appena 0,1 mg/kg di peso corporeo e questo quantitativo si riscontra anche dopo ingestione di un singolo fungo. Il fegato è il principale organo bersaglio delle amatossine le quali vengono poi filtrate dai glomeruli e riassorbite dai tubuli renali determinando pertanto non solo necrosi cellulare epatica, ma anche renale attraverso un meccanismo di inibizione della sintesi di RNA. Oltre al danno epatico e renale le amatossine “colpiscono” anche altri organi, come il pancreas.

CLINICA

La severità del quadro clinico della intossicazione dipende dalla quantità di tossine ingerite e dal tempo intercorso tra l’ ingestione e l’inizio del trattamento; può spaziare da sintomi moderati fino ad un decorso fulminante letale. La sindrome falloidea si compone tipicamente di quattro fasi:

  • Un periodo di latenza asintomatico di 5-24 ore (in media 12 ore). Per una diagnosi precoce è sicuramente fondamentale mantenere un elevato indice di sospetto quando si viene a conoscenza della ingestione di funghi verosimilmente tossici.
  • Fase gastrointestinale: caratterizzata da nausea, vomito, abbondante diarrea acquosa e dolore addominale, che dura di solito 12-24 ore e può determinare ipoglicemia, squilibri idro-elettrolitici, ipotensione. I test di funzionalità epatica e renale sono normali. Dopo poche ore i soggetti appaiono clinicamente(e ingannevolmente) migliorati. Se non si correla tale corteo sintomatologico con l’assunzione di funghi, questi pazienti vengono erroneamente e pericolosamente dimessi dal Pronto Soccorso con diagnosi di gastroenterite.
  • Convalescenza apparente: si verifica tra le 36 e le 48 ore dopo l’ingestione dei funghi. I pazienti sembrano stare meglio, dando ai medici la falsa speranza di risoluzione della malattia. Purtroppo però, a fronte di un miglioramento sintomatologico a livello gastroenterico, si realizzano gli effetti delle tossine su fegato e reni, risultando in incremento degli indici di funzionalità epatica e renale e nell’insorgenza dell’ittero.

4)      Insufficienza epatica acuta: questa ultima fase si realizza abbastanza bruscamente. Agli esami ematochimici si riscontra: ipertransaminasemia spiccata, iperbilirubinemia, coagulopatia, ipoglicemia, acidosi e il paziente si avvia verso la encefalopatia epatica con insorgenza di sindrome epatorenale. L’exitus avviene in 1-3 settimane a causa di: multiorgane failure, CID, convulsioni (effetto neurotossico dell’ α-amanitina), oligoanuria e trombosi mesenterica.

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DIAGNOSI

La diagnosi si basa su un’attenta anamnesi e sulle manifestazione cliniche e può essere suffragata da esami laboratoristici. Il primo step consiste nel correlare la clinica con l’ingestione dei funghi, link a volte non immediato a causa del ritardo tra la comparsa dei sintomi e il consumo dei funghi. La storia clinica dovrà essere molto dettagliata e il medico di Pronto Soccorso dovrà ricavare informazioni circa:

  • L’orario preciso della ingestione dei funghi (soffermandosi sulla Lag Phase)
  • Il luogo della raccolta, Il tipo di funghi, la quantità e la modalità di preparazione (crudi, cotti…)
  • Membri della famiglia o conoscenti che li hanno consumati e che lamentano medesimi sintomi e  modalità di conservazione prima della ingestione

Se possibile, dovrebbe essere esibito ad un micologo esperto un campione dei funghi mangiati dal paziente per una precisa analisi, che può rivelarsi cruciale per la diagnosi.

Il dosaggio sierico dei livelli di amatossine non è disponibile di routine nel setting dell’urgenza; l’unico test possibile e altamente specifico è la ricerca delle amatossine urinarie (α-amanitina) il cui ruolo è confermare o escludere la diagnosi. Questa indagine può essere effettuata mediante metodiche quali HPLC, ELISA, RIA, con risultati altamente sensibili, senza rischio di falsi negativi quando il test viene condotto entro le prime 48 ore dopo l’ingestione, ricordando tuttavia che la correlazione tra la concentrazione urinaria della α-amanitina e la gravità del danno epatico è molto bassa.

 STRATEGIE DI TRATTAMENTO

pronto-soccorso

Sfortunatamente non esiste un antidoto specifico per la intossicazione da Amanita Phalloides. Si deve innanzitutto notare che l’efficacia dei trattamenti adottati è basata su case-report e e non sono disponibili trials clinici controllati randomizzati. Oltre alla terapia sintomatica e a misure di supporto per il normale mantenimento idro-elettrolitico, il trattamento medico standard dovrebbe cominciare con procedure di decontaminazione gastroenterica (tanto più efficaci quanto più iniziate precocemente , quando è alto l’indice di sospetto per avvelenamento da funghi) che include l’utilizzo del carbone attivo, somministrato ogni 2-4 ore, per assorbire le tossine residue e interrompere il circolo enteroepatico, anche somministrato eventualmente attraverso sondino naso-gastrico che contribuisce alla aspirazione dei frammenti di funghi. Tuttavia non vi è evidenza che il carbone attivo migliori l’outcome clinico. Se la diarrea è terminata, può essere utile l’uso di catartici. Si raccomanda anche una detossificazione secondaria mediante diuresi forzata con bicarbonato di sodio per eliminare fino al 60-80% del totale di α-amanitina urinaria nelle prime 2 ore, mantenendo un output urinario di 100-200 ml/h per 4-5 giorni che si è dimostrato valido per incrementare appunto l’eliminazione renale delle amatossine. Altri agenti vengono adoperati per contrastare la tossicità di Amanita phalloides: la Penicillina G, ad esempio, sembra avere un meccanismo d’azione di spiazzamento della amanitina dal legame con le proteine plasmatiche e ne promuove la escrezione; si somministra in infusione endovenosa continua ad alte dosi (1.000.000 UI/kg per il primo giorno, poi 500.000 ui/kg per i successivi due giorni). La silibinina, principale componente attivo della silimarina, compete con le amatossine per il trasporto transmembrana e inibisce la penetrazione delle amanitine negli epatociti, svolgendo un effetto epatoprotettore: la sua somministrazione viene raccomandata nel caso in cui il paziente giunga all’osservazione medica entro 48 ore dalla ingestione e la dose di 20/50 mg/kg al giorno ev andrebbe ripetuta per 48-98 ore. Molti studi riportano l’efficacia della N-acetilcisteina (NAC) nel management dell’avvelenamento da Amanita grazie al suo effetto protettivo epatico antiossidante: viene comunemente usata in molti Centri,in pazienti con Acute liver failure non paracetamolo-correlata, per via endovenosa in destrosio al 5% alla dose di 150 mg/kg in 15 minuti, seguita da 50 mg/kg in 4 ore e poi da 100 mg/kg in 16 ore.

Vi sono anche le tecniche di purificazione extracorporea (ad esempio MARS: Molecular Adsorbent Recirculating System), che possono avere una reale utilità solo se iniziate molto precocemente e avrebbero un ruolo di “rescue” per quei pazienti che sono in attesa di trapianto epatico.

A fronte di un trattamento medico ottimale, la mortalità da avvelenamento da funghi resta comunque molto alta e nei casi fatali si verifica una epatite fulminante che richiede un immediato trapianto di fegato come unica opzione terapeutica curativa, aiutandoci in questa scelta alcuni Criteri (solo quelli di  Ganzert sono stati specificamente elaborati per l’avvelenamento da Amanita Phalloides ) che includono vari parametri e che sono di seguito riportati

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Tab.1) tratta da "International Journal of Hepatology"- Criteri per trapianto epatico urgente nei pazienti con Acute Liver Failure

Tab.1) tratta da “International Journal of Hepatology”- Criteri per trapianto epatico urgente nei pazienti con Acute Liver Failure

 Concludendo…

I miei due coniugi saranno ben lieti di essere stati protagonisti “inconsapevoli” del mio post visto che se la sono cavata in maniera piuttosto fortunata, rientrando in quella percentuale di intossicati in cui si registra un andamento positivo delle transaminasi con outcome favorevole e ritorno ad una vita normale. Dopo trasferimento cautelativo iniziale in Rianimazione per modico innalzamento delle transaminasi e ipotensione, i due pazienti non hanno avuto ulteriore peggioramento sintomatologico, né laboratoristico, per cui, dopo successivo ricovero in Medicina Interna e ripristino di indici di funzionalità epatica nella norma, sono stati tranquillamente dimessi. Ho inizialmente (e ironicamente) pensato che non esistono più le Amanite di una volta…in realtà ho trovato, in uno studio condotto in Turchia e pubblicato nel 2013, che molti casi di sopravvivenza di intossicazione da funghi potrebbero (il condizionale credo sia comunque d’obbligo) essere ascrivibili, oltre che alla terapia medica standard, all’utilizzo precoce di N-acetilcisteina a dosaggi “equini”, il cui effetto antinfiammatorio, antiossidante, inotropo e vasodilatante migliora il microcircolo sanguigno e il rilascio di ossigeno agli organi vitali, riportandosi una mortalità inferiore al 5% nel gruppo di studio e 18% nel gruppo-controllo (non trattato con NAC).

…E a voi sono capitati pazienti intossicati da funghi in PS? Come li avete gestiti? Che esito hanno avuto?

Nel mio caso vale il famoso : “Tutto è bene quel che finisce bene!”

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Bibliografia

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– Santi L et al-Acute liver failure caused by Amanita Phalloides Poisoning-International Journal of Hepatology, Volume 2012, article ID487480

Karlon C-Stiber et al: Cytotoxic fungi- an overview, Toxicon, vol 42, no4, pp 339-349, 2003

 

Barbato MP (1993) Poisoning from accidental ingestion of mushrooms. The Medical Journal of Australia; 158, 842-847

– Gicquel T, Lepage S, Fradin M, Tribut O, Duretz B, Morel I- Amatoxins and Phallotoxin analyses in urines using High Resolution Accurate Mass Lc-MS Technology, Journal of Analytical Toxicology 2014; 38; 335-340

– Butera R, Locatelli C, Coccini T , Manzo L ; Diagnostic accuracy of urinary amanitin in suspected mushroom poisoning: a pilot study; Journal of Toxicology, vol.42, no6, pp. 901-912, 2004

Akin et al; The effects of N-acetylcysteine in patients with Amanita Phalloides intoxication- J Drug Metab Toxicol 2013, 4:5

-Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT et al. (2009): Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 137: 856-864, 864

– Bergis D, Rust M F, Zeuzem S, Betz S, Sarrazin C, Bojunga J- Treatment of Amanita Phalloides intoxication by fractionated plasma separation and adsorption (Prometheus); J Gastrointestinal Liver Dis, 2012, Vol 21, n0 2, 171-176

– Diaz JH, Syndromic diagnosis and management of confirmed mushroom poisonings. Critical Care Medicine 2005; 33-427-436

– Cabot C, Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis. J. Toxicol Clin toxicol 2002; 40: 715-757

– Sorodoc L, Lionte C, Petris O, Jaba I; Is MARS system enough for A. phalloides-induced liver failure treatment? Hum Exp Toxicol 29: 823-832

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10 Commenti

  1. Emanuele

    Ciao Roberta, complimenti per il post. Da grande consumatore non potevo che apprezzare… Nella mia esperienza posso dire che annualmente arrivano pazienti intossicati, ma sino ad oggi ho visto solo sindromi a breve incubazione gastroenteriche. Il problema pratico che si pone ogni volta e’ la gastrolusi: dovremmo usare le sonde orogastriche con diametri sicuramente più idonei alla rimozione di pezzetti di funghi rispetto ai sng classici. Ma questo viene fatto solo raramente( almeno a casa mia)… Per il resto concordo in pieno con la gestione i cui capisaldi sono riconoscimento del fungo e cav!!!

    1. Roberta Terribile

      Grazie Emanuele per essere intervenuto. Sono d’accordo con quello che dici circa la sonda anche se da noi è prassi comune usare il sondino naso-gastrico. Per quanto riguarda l’esito,l’anno scorso ci sono stati dei decessi tra quelli intossicati da Amanita, mentre i due pazienti in questione, sebbene con elevati livelli di Amanitina urinaria, sono sopravvissuti.Se sia davvero merito della precoce somministrazione di altissimi dosaggi di N-acetilcisteina non saprei, fatto sta che stavolta voglio credere allo studio riportato in letteratura. Grazie ancora.ciao!

      1. Sono un tossicologo clinico e lavoro al CAV di Milano. Sono anni che abbiamo eliminato la NAC dal nostro protocollo di trattamento delle intossicazioni da amatossine, senza avere nessuna variazione circa mortalità e gravità dei casi clinici osservati. Tutto questo in perfetto accordo con i protocolli internazionali, che prevedono la sola iperidratazione (1000 ml per 10 Kg di peso corporeo nelle 24h, più eventuali perdite per vomito e diarrea protratti) come reale presidio salvavita in questo tipo di intossicazioni. Il meccanismo non sarebbe tanto depurativo, quanto invece di contrastare la sindrome da bassa portata causata da eccessiva perdita di liquidi che aggraverebbe il danno epatico anche su base ipossica. Quindi ci tengo a puntualizzare che va enfatizzata la iperidratazione precoce, protratta per almeno 72 ore, invece di ricercare antidoti di dubbia efficacia mai dimostrata a livello internazionale.

        Angelo Travaglia

        1. rterribile

          Ciao Angelo, ci tengo a dirti che in questo caso descritto è stato un noto CAV a consigliarmi di somministrare ai due pazienti elevate dosi di NAC e l’iniziativa non è partita da me essendo il primo caso che gestisco di intossicazione da Amanita Pgalloides. Secondariamente forse non hai letto attentamente quanto ho scritto al paragrafo TERAPIA e te lo riporto “Sfortunatamente non esiste un antidoto specifico per la intossicazione da Amanita Phalloides. Si deve innanzitutto notare che l’efficacia dei trattamenti adottati è basata su case-report e e non sono disponibili trials clinici controllati randomizzati”. Ciò nonostante non ho di certo attribuito facili entusiasmi a riguardo della NAC ma ho comunque fatto dei riferimenti bibliografici che puoi visionare. Sarei lieta se mi postassi link di articoli riguardo ciò che scrivi in modo da imparare tutti qualcosa dal confronto.

  2. Ciao Roberta da appassionato di tossicologia per hobby non posso che salvare il tuo post sul pc e tirarlo fuori in caso di necessità…..
    Mi è capitato un caso di intossicazione proprio da Amanita Phalloides in Rianimazione, con squilibri molto evidenti a livello epatico….anche in quel caso gestione con terapia di supporto ed elevate dosi di N-Acetilcisteina….Outcome positivo nonostante le condizioni iniziali non fossero proprio incoraggianti……
    Complimenti ancora, la ricondivisione del tuo post è d’obbligo!!!!

    1. rterribile

      Grazie Valerio per i complimenti e per la testimonianza di un caso che, da come descrivi, è piuttosto simile al mio. Nessuno meglio di te,credo che possa avere visto le fasi più avanzate di questa intossicazione dal momento che nei casi ad iniziale andamento sfavorevole tali pazienti vengono ricoverati in rianimazione … Indipendentemente poi dall’esito, che si spera favorevole in tutti.
      Ciao!

  3. Mauro Cardillo

    Grandissimo bellissimo ed utilissimo post Roberta! I miei più vivi complimenti… Scusa il ritardo con cui l ho letto!

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