Arianna
Arianna da due giorni ha perso il filo. Da quando la mamma è stata ricoverata in struttura ha perso qualcosa. Sicuramente la speranza, forse anche la voglia. Di svegliarsi al mattino. Di mangiare. Di combattere. Di lottare. Di ribellarsi. È una mattina quando decide di prendere le pastiglie che era solita assumere lei, la mamma, forse in un ultimo e disperato gesto commemorativo. Sulla scatola c’è scritto olmesartan/amlodipina. Ma non ne prende una, come era solito fare lei. Apre tutti i blister e ingoia tutte le pillole. Tutte insieme.
E’ pomeriggio quando arriva in DEA ancora vigile ma senza una pressione valida alla misurazione non invasiva. La diagnosi è suggerita dalla zia e dalle cartine di farmaci vuoti, la terapia è una facile conseguenza: supporto aminico nell’attesa che una EGDS escluda una ipotetica ma vana presenza di farmaci ed una terapia antidotica con insulina ad alte dosi prova a fare qualcosa che odora di miracolo.
Ma cosa fare se, con adrenalina e noradrenalina entrambi a 0.5 mcg/kg/min, Arianna continua ad non avere pressione?
Federica
Federica da due giorni ha perso l’appetito. Teme sia di nuovo la sua protesi a fare capricci – quella che ha dovuto mettere in una via che si chiama biliare per proteggersi da una cosa strana che si chiama coledocolitiasi. Ottimo, non conosce più il male delle coliche addominali ma spesso incontra la febbre per una cosa altrettanto strana che si chiama colangite. Questa volta però in ospedale non vuole andare, “vedrai che il tempo risolve tante cose, anche questa” – pensa ma soprattutto spera.
E’ pomeriggio quando arriva in dea vigile ma con una pressione non rilevabile. I lattati più alti della glicemia testimoniano la gravità della sua condizione, un destino che tanta noradrenalina (1 mcg/kg/min), tanta vasopressina (0.04 U/min) ed un bel pò di idrocortisone (200 mg) non sembrano poter cambiare.
Ma cosa fare se con noradrenalina, vasopressina e idrocortisone Federica continua a non avere pressione?
Nel blu
Entrambi hanno bisogno non del blu della nostalgia ma del blu della pace e della serenità.
Del cielo. Del mare. E forse anche del blu di metilene (MB). Che il rianimatore, sempre lui, in una gestione condivisa di esperienza, competenza e background, ci suggerisce.
Chi sei:
Il Blue di Metilene (MB), detto anche metiltioninio cloruro, è uno specifico inibitore del Ossido Nitrico Sintasi (iNOS) inducibile (e non della forma costitutiva) e del suo enzima downstream Guanilato Ciclasi (sGC) solubile. Tramite i suoi effetti pressori indiretti, il MB è in grado di ripristinare una normale vasoregolazione in condizioni di upregolazione della NO – situazione tipica dello shock settico e di altri stati vasoplegici. Inoltre la stessa azione a livello cardiaco potrebbe migliorarne la contrattilità.
Si potrebbe quindi facilmente definire come un agente antivasodilatatore (ed inotropo), inibendo la iNOS e di conseguenza la produzione di NO.
Indicazioni:
Proviamo ad andare Oltre all’uso classico del trattamento sintomatico acuto della metaemoglobinemia, nella encefalopatia da ifosfamide e nella intossicazione da cianuro. Esiste altro?
Shock settico/vasoplegico/distributivo refrattario.
Con i limiti intrinseci di una definizione così difficile, Lo shock (settico) è definito refrattario quando la MAP non raggiunge i target previsti nonostante una fluid resuscitation adeguata e una somministrazione di NAD ≥0.5 mcg/kg/min. Le linee guida suggeriscono l’aggiunta di vasopressina o analoghi (azione recettoriale differente rispetto alle catecolamine), e nel caso di un nuovo insuccesso, altre sostanze possono essere utilizzanti in assenza di forti evidenze (steroide, angiotensina, alcuni, o forse solo più Marik e i suoi amici, credono ancora nella vitamina C). Fra queste il blu di Metilene.
Shock settico semplice?
Tuttavia alcuni studi (da confermare con dati multicentrici) suggeriscono che una introduzione ed un uso additivo PRECOCE (nelle prime 24 ore) in aggiunta al vasopressore nel contesto di una strategia multimodale (ossia utilizzando concomitantemente strategie con target terapeutici differenti sistemi coinvolti nella regolazione pressoria e nella funzione endoteliale) nel paziente con shock settico possa essere ragionevole ed utile in termine di mortalità, risoluzione dello shock, degenza in ICU e degenza ospedaliera.
E’ effettivamente esperienza comune come a un certo punto l’aumento delle amine determina effetti collaterali piuttosto che utili. La letteratura stessa riconosce che una maggiore esposizione ai vasopressori catecolaminici si associa con un aumento rischio di MOF e di morte. Alti livelli di noradrenalina pongono il paziente a rischio di peggioramento della funzione renale e cardiaca e di ischemia splacnica ed agli arti inferiori.
Pertanto il MB potrebbe emergere come terapia VIABLE all’interno di una strategia multimodale per mantenere MAP e migliorare la perfusione tessutale, permettendo una riduzione o un non incremento della dose di vasopressori evitando sicuramente le loro high-dose.
Controindicazioni:
- il MB non dovrebbe essere utilizzato nello shock cardiogeno (aumentato postcarico può favorire l’edema polmonare) – nello shock ipovolemico (eccessivo postcarico può ridurre la gittata cardiaca) e nella ipertensione polmonare severa (MB aumenta la resistenza vascolare polmonare);
- Attenzione all’uso concomitante di SSRI o fentanyl ad alte dose per il Rischio di sindrome Serotoninergica;
- Storia personale o famigliare di Deficit di G6PD: rischio di anemia emolitica
- Attenzione alla Dialisi – il BM può causare malfunzionamento dell’equipaggiamento;
- Gravidanza.
Sicurezza ed effetti collaterali:
MB sembra essere una terapia discretamente safe se si fornisce attenzione alle interazioni farmacologiche, alle controindicazioni e alla dose cumulativa – idealmente da mantenere sotto i 5 mg/kg. Attenzione al rischio di necrosi cutanea associata a uno stravaso – pertanto è preferibile l’utilizzo in un accesso venoso di grosso calibro. La somministrazione del farmaco determinerà una colorazione verdebluastra delle urine.
Dose:
Solitamente 1-2 mg/kg (solitamente 100 mg) – infuso in un periodo variabile di tempo – da 5 minuti (non di meno) a 6 ore – a seconda della stato del paziente. La letteratura riporta come scheda l’utilizzo di 100 mg diluito in 500 cc di SF in 6 ore ogni giorno per un totale di 3 giorni. L’infusione continua prolungata potrebbe portare a maggiori dosi cumulative che potrebbero risultare tossici.
Farmacologia
Dopo la somministrazione di 1 mg/kg il MB raggiunge il picco di concentrazione dopo 30 minuti con un tempo di emivita a 6-12 ore circa.
L’eliminazione è epatica e renale, richiedendo in caso di disfunzione epatica o renale, maggiori attenzioni riguardo al possibile accumulo, soprattutto nel caso di dose ripetute o infusioni continue, e la riduzione del dosaggio a 1 mg/kg.
Somministrazione:
La diluizione in grossi volumi di infusione potrebbe ridurre il rischio di necrosi cutanea come l’utilizzo di un grosso vaso. La somministrazione rapida rischia una riduzione spuria dei valori saturimetrici.
Dosaggi > 7 mg/kg sono causa di svariati effetti collaterali (nausea, emesi, confusione, dispnea, dolore toracico, tachicardia e ipertensione, dolore addominale, sudorazione, tremori e ansia, dizziness, anemia emolitica e metaemoglobinemia, compromissione perfusione splenica).
Sari-Yavuz ha studiato differente modalità di somministrazioni del MB – concludendo che la lunghezza di inibizione del NO pathway potrebbe influenzare la risposta terapeutica piuttosto che la dose cumulativa – probabilmente favorendo l’idea di infusioni di dosi estese piuttosto che ad alto dosaggio.
Ed Arianna e Federica?
Entrambe hanno trovato quello che cercavano. Sembravano serene, ma non penso e non credo sia stato l’effetto del Blu di Metilene.
Bibliografia
- Ibarra-Estrada M et al. “Early adjunctive methylene blue in patients with septic shock: a randomized controlled trial”. Crit Care. 2023 Mar 13;27(1):110.
- Zhao CC et al. “Efficacy and safety of methylene blue in patients with vasodilatory shock: a systematic review and meta-analysis”. Front Med (Lausanne). 2022;9: 950596.
- Sari-Yavuz S et al. “Methylene blue dosing strategies in critically ill adults with shock-A retrospective cohort study”. Front Med (Lausanne). 2022;9:1014276.
- Tombolini L et al. “Veno-arterial gradient of co2-guided administration of methylene blue as vasopressor-sparing therapy in refractory septic shock: a case report”. Italian Journal of Emergency medicine 2023 december;12(3):188-91
- Russell Ja. “Vasopressor therapy in critically ill patients with shock”. Intensive Care Med. 2019 Nov;45(11):1503-1517
- Lo JCY et al. “A review of methylene blue treatment for cardiovascular collapse”. J Emerg Med . 2014 May;46(5):670-9.
Ogni ora di ritardo all’ammissione in ICU aumenta la mortalità del 10%.
Ogni shock settico deve andare in ICU se il paziente ne ha l’indicazione secondo qualsiasi linea guida.
Voi però giocate a fare i rianimatori con il blu di metilene.
Ottimo
Grazie mille Alex per il commento ed il suo spirito costruttivo. Entrambi i pazienti sono stati ricoverati in terapia intensiva, nel frattempo sono stati comunque gestiti al meglio possibile secondo capacità ed esperienza, condividendone il percorso: la scelta della terapia con blu di metilene è derivata proprio da questo confronto.
Non sono invece sicuro sul fatto che tutti i pazienti con shock settico devono andare in TI; sicuramente devono essere gestiti in ambito intensivistico / subintensivistico – nel caso con una condivisione stretta del percorso e della evoluzione clinica di ogni singolo paziente.
La Surviving Sepsis Campaign dice il contrario.
Qua non ci può essere discussione: se il paziente è in shock settico, si deve chiamare il rianimatore.
Mo me lo segno quando mi arriva il prossimo 90enne in shock settico.
P.S
L’unico ambiente intensivo multidistrettuale è la terapia intensiva.
Ciao Davide, sono l’autore di una delle pubblicazioni che citi, la 4 (grazie, è un onore!) e avevo in cantiere un post proprio sul tema. In realtà continuando ad usarlo ho notato che dà il suo meglio in infusione continua.
Grazie mille Ludovica. Ci racconti tu come lo usi? Solo nello shock settico refrattario o provi ad inserirlo magari già prima per provare a risparmiare alti dosi dosaggi di amine? Come lo diluisci e come lo infondi? Grazie mille
Io lo uso quasi sempre se sospetto che lo shock sia settico, e anche se c’è una componente cardiogena, devo dire che non ho mai avuto problematiche particolari, evitandolo solo per FE gravemente ridotte (idealmente inferiori al 20%).
Ho iniziato a usarlo in shock refrattari compreso quello del case report da te citato ma adesso mi sono allargata ad usarlo anche prima di raggiungere dosi tanto significative di noradrenalina da richiedere sparing. In genere faccio un bolo di 100 mg in mezz’ora all’inizio poi dopo un’oretta lo metto in PS con 2 fl da 100 mg +1/2 per un totale di 250 mg in una PS da 50 ml a 2 ml/h per un paziente con un range di peso fra 50 e 85 kg, che corrispondono a circa 10 mg/h. Ho notato che dopo 24 h in genere è possibile ridurre il dosaggio in maniera drastica o eliminarlo quindi non faccio mai la pompa con 5 fl per non sprecare farmaco. Con questi dosaggi non ho mai avuto problemi. Spero di non aver scritto qualche baggianata matematica perché ti rispondo mentre sto lavorando.
Grazie Ludovica. Illuminante.