Never hijack our shift

Maria Angela G. mi ha insegnato a guardare oltre, a vedere più in profondità, ad ascoltare maggiormente e a pensare meglio.

Ad inizio novembre M.G. viene in pronto soccorso: è un codice verde, la sintomatologia del triage non mi “esalta” per dirlo in gergo assolutamente tecnico: deflessione del tono dell’umore, apatia, rifiuto del cibo, sensazione di bocca amara. La signora in sala visita mi riferisce anche evacuazioni di feci semiformate ormai da qualche tempo; il marito mi dice che non cammina neanche più tanto bene e la vede “strana”, un pò confusa, rallentata.

“Troppi sintomi, nessuno sintomo”, penso. Decido tuttavia di non farci caso, perchè il mio, e quella della signora, sono percorsi già segnati. La signora ha in anamnesi un problema psichiatrico: un disturbo bipolare con eventi depressivi maggiore che mi basta per decidere di inquadrare la sua sintomatologia su un aspetto funzionale; leggo distrattamente e riporto velocemente in cartella la terapia che la signora svolge al domicilio (duloxetina 90 mg, paroxetina 20 mg, aripripazolo, litio 300 mg due volte/die, lormetazemapam serale, levodopa/benserazide). La politerapia farmacologica non mi induce nessun pensiero nè cattivo nè diverso dai precedenti se non la richiesta di consulenza psichiatrica e la discussione con la paziente ed il marito della possibile e probabile origine funzionale dei sintomi molto vaghi riferiti.
La stessa paziente ed il marito mi dicono candidamente: “nonostante tutti i farmaci che prendiamo?” Imperterrito, proseguo sulla mia linea diagnstica già scritta.
La consulenza psichiatrica non evidenzia alcuna sintomatologia psicotica spontanea; la leggo a metà fra l’indignato e lo scocciato, soprattutto quando vedo il suggerimento di parlare con il neurologo. “Certo” penso, forse lo dico anche, ad alta voce, sicuramente con risentimento.

Non mi accorgo neanche che il consulente mi ha suggerito un altra cosa: la xerostomia lamentata dalla paziente può essere causata dal litio. La leggo questa frase e la uso per convincermi ancora maggiormente che la ragione è dalla mia parte: tutto funzionale.

Nel frattempo la signora mi attende in corridoio: le annuncio la dimissione una volta pervenuti gli ultimi accertamenti. Gli esami ematici intanto arrivano: elettroliti in ordine, peggioramento funzionalià renale e 27.000 globuli bianchi.
Cerco la diagnosi facile: avrà avuto la gastroenterite, si sarà disidrata, tutto spiegato.

Faccio una cosa giusta: trattengo la signora inosservazione, idratazione endovena ed inizio di atbterapia aspecifica; tutto molto empirico, tutto sempre molto semplice.
Turno finito, consegne dei pazienti in carico “date”, compresa MG “consegnata” al mio collega del turno successivo.
Tutti o almeno io a casa. Ma non senza pensieri come speravo.

Sono convinto di poche cose in medicine; una di queste è la nostra coscienza: funziona, sempre. Alcuni la chiamano gestalt, altri buon senso, altri vergogna: è la consapevolezza di non esserti speso, di non aver dato tutto,  di non aver approfondito, di esserti fermato alle apparenze, alla diagnosi “facile”; in sintesi è un buco, una zona nera, un tarlo che rimane lì perchè sai che non hai fatto appieno quello che potevi. Anche forse ascoltare di più, vedere di più e pensare di più e soprattutto meglio.
La lettura della cartella clinica il giorno seguente è impietosa: diuresi conservata, valori di creatininemia stabili, invio in dialisi previsto per il pomeriggio.

Come molto spesso mi accade, non capisco.
Perchè?

E’ inutile. Siamo fatti così. Su alcuni malati rimaniamo lì in superficie. Senza che sia roba nostra. I malatti psichiatrici rimangono malati psichiatrici. Nonostante facciano una terapia corretta o nonostante la terapia in questa caso.

Maria Angela era andata in dialisi di urgenza per liberarsi da ciò che la stava intossicanda: proprio il litio. La valutazione neurologica chiesta dalla mia collega notava un disorientamento spaziotemporale ed un peggioramento cognitivo su cui io non mi ero soffermato; il dosaggio della litiemia era oltre i valori di norma; la dialisi rimaneva l’unica soluzione.

Il litio è un catione monovalente, i cui sali sono utilizzati nella cura dei disturbi psichiatrici, principalmente nei disordini bipolari affettivi o nei disordini depressivi maggiori; dalle proprietà farmacocinetiche del farmaco dipende il bassissimo indice terapeutico del farmaco (0.4-1.2 mEq/l), rendendo l’intossicazione da litio piuttosto comune (17% dei pazienti che usano il litio mostreranno una intossicazione nel loro decorso), potenzialmente mortale e responsabile di sequele croniche. Infatti il farmaco viene assorbito rapidamente e quasi completamente dal tratto gastrointestinale, presenta un basso Volume di Distribuzione ed uno scarsissimo legame alle proteine plasmatiche, distribuendosi ampiamente nei tessuti extracellulari, e viene eliminato con le urine ma la sua clerance renale è pari solo al 20% della clearance della creatinina (il 60% viene riassorbito dal tubulo prossimale, il 20% dalla porzione ascdente spessa dell’ansa di Henle). La distribuzione tessutale permette una diffusione ritardata e costante dal compartimento extracellulare a quello intracellulare. Tutte queste caratteristiche favoriscono la possibilità di accumulo, soprattutto nel caso di terapie croniche ed in persone anziane. Tutte le condizioni che riducono il GFR o aumentano il riassorbimento prossimale (come la deplezione volemica o i diuretici tiazidici) incrementano la litiemia. L’emivita del farmaco varia da 12-27 a 58 ore.

Il meccanismo della tossicità è controverso e non perfettamente conosciuto.
La tossicità del litio dipendono dalla dose, dal tempo della ultima ingestione, dalle condizioni mediche sottostanti (disidratazione ed insufficienza renale) dalla età del paziente e dalle concomitanti comorbidità.
Esiste una tossicità acuta (singola ingestione) o acuta su cronica (la più comune) (dosaggio sovraterapeutico del litio con conseguenti effetti tossici entro 24 ore dalla somministrazione in pazienti naive o in terapia di mantenimento con litio) ed una forma cronica (accumulo), che si pùò verificare in pazienti disidrati o in quelli con insufficienza renale persino senza una modifica del dosaggio.

L’intossicazione acuta è più frequentemente associata a sintomi gastrointestinali (nausea, emesi, diarrea), effetti cardiotossici (ipotensione ed alterazioni elettrocardiografiche con allungamento intervallo QT) e successivamente sintomi neurologici (confusione, agitazione), mentre la forma cronica determina principalmente alterazioni a carico del sistema nervoso (confusione, apatia, irritabilità muscolare, tremori, fascicolazioni, mioclono, iperiflessia, rigidità muscolare, segni extrapiramidali, epilessia, nistagmo, visione sfocata,eloquio impacciato atassia, cadute, disorientamento spazio-temporale, sopore, alterazioni dello stato di coscienza) oltre che a tossicità renale, cardiaca (cardiomiopatia), tiroidea (ipotiroidismo) e cutanea (dermatite psoriasi).

L’intossicazione può essere anche classificata secondo la sua gravità in stadio I (lieve) II (moderato) o III (severo).

Possono esistere danni a lungo termine a livello renale (sviluppo di cronic kidney disease, CKD), rari, o sequele neurologiche irreversibili: la sindrome SILENT (syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity) consta di disfunzione cerebellare persistente, sintomi extrapiramidali, disfunzione del tronco cerebrale e demenza con vari gradi di sindrome mentale

Esistono situazioni e fattori che possono favorire ed aggravare un eventuale intossicazione: infezioni, farmaci coassunti (FANS, diuretici tiazidici e dell’ansa, inibitori del RAAS), ipovolemia, peggioramento fuznionalità renale, iponatriemia.

Alla diagnosi si arriva pensandoci e con il dosaggio della litiemia (esiste anche la possibilità di dosare la litiemia intraeritrocitaria). Importante il monitoraggio e la sorveglianza clinica, parametrica, elettrocardiografica e laboratoristica di eventuale disione e della funzionalità renale.

Le linee guida internazionali sulla intossicazione del litio presentano variabilità di raccomandazione evidenti. La terapia si basa su un approccio tossicologico: non esistendo un antidoto, il più efficace trattamento risiede nel minimizzare il tempo di esposizione ai livelli tossici di litio.
Nel caso di un sovradosaggio evidente e databile, è indicata la lavanda gastrica; non è indicato, invece l’uso del carbone vegetale attivato perchè inefficace dato che il carbone vegetle non è in grado di legare gli ioni di litio. Eseguire l’irrigazione intestinale totale con PEG in caso di ingestione con sostanze a lento rilascio. Ci sono alcune evidenza in letteratura di possibile benefico fornito con il kayexilate (15 – 50 g ogni 4-6 ore)
Fondamentale è la gestione corretta delle vie aeree, la correzione di eventuali disionie ed il ripristino di una normale euvolemia correggendo situazioni di disidratazione che possono essere sia causa sia conseguenza della intossicazione, con necessità di stretto controllo dei livelli di sodiemia. Esiste un razionale per l’utilizzo della diuresi forzata (concomitante infusione di soluzione fisiologica e furosemide endovena): il carico di sodio aumenta l’escrezione di litio; la furosemide aumenta la clearance del litio diminuendo il riassorbimento nella porzione ascendente spessa dell’ansa di Henle, in modo tale che l’escrezione totale aumenti fino al 20% in pazienti euvolemici e con GFR conservata. In letteratura tuttavia i pareri sono discordanti sulla sua efficacia ed attualmente non è ancora universalmente raccomandata, anche se alcuni autori considerano il carico di sodio (fino anche a 300 cc/h di SF) di efficacia pari all’utilizzo della emodialisi

Le caratteristiche del farmaco sono tali però da renderlo perfetto per le tecniche di depurazione dialitica (basso peso molecolare, idrosolubilità, piccolo volume di distribuzione, legame proteico non significativo).
Non esistono ancore forte raccomandazioni universali all’inizio della dialisi.
L’emodialisi dovrebbe essere eseguita in:
– litiemia > 4 mEq/l indipendentemente dal quadro clinico
– litiemia > 2.5 mEq in caso di intossicazione di grado severo / intossicazioni croniche e/o ins renale e/o controindicazione all’espansione volemica/carico di sodio
– in caso di alterazioni dello stato di coscienza, epilessia, aritmie minacciose per la vita indipendentemente da litiemia

L’emodialisi intermittente fornisce migliori risultati che l’emodialisi continua (CVVHD) a causa della possibile basso volume di rimozione del farmaco da parte di questa ultima.

Nel caso in cui si decida di eseguire l’emodialisi, bisogna essere attenzione al fenomeno del rebound, a causa della ridistribuzione del farmaco dai siti extracellulari; sono necessari pertanto regolari dosaggi della litiemia (ogni 2 – 4 h) e l’eventuale ripetizione della dialisi nel caso di reincremento di tali valori. Recente indicazioni dalla letteratura riferiscono che una  litiemia persistentemente < 1 mmol/l per 6-8 ore dopo il trattamento si una indicazione sufficiente a terminare il ciclo dialitico.

Dopo due sedute dialitiche Maria era tornata la stessa che il marito conosceva; rimane a me la sensazione che in alcuni pazienti la loro anamnesi abbia il primato sul loro sintomo, anche a costo di forzare i sintomi per farli adattare ai nostri percorsi diagnostici. Non dobbiamo mai essere dirottati da considerazioni aprioristiche; non dobbiamo mai garantire ad i nostri pazienti una assisitenza sanitaria a metà. E l’intossicazione da litio rimane un sospetto da prendere in considerazione in qualunque caso un paziente venga alla nostra osservazione con il suddetto farmaco in terapia.

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