venerdì 14 Maggio 2021

…New (immuno)therapies….new toxicities…

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Salaga doola, mencica boola, bibbidi bobbidi boo….. “Ipilimumab”..”Pembrolizumab”..”Nivolumab”…lo so, sembra la continuazione della formula magica della fata madrina…ma invece no…niente cavalli, carrozza, scarpetta di cristallo o principe azzurro..ahimè..
Quelli che ho elencato sopra sono alcuni dei nuovi farmaci a disposizione, o in arrivo a breve dopo approvazione di AIFA, sulla scena della oncologia italiana al momento disponibili per alcune patologie come il melanoma metastatico ed il carcinoma polmonare metastatico…Ma come sempre ..new drugs..new toxicities!!

Cosa sono e perchè parlarne in un breve post di medicina di emergenza?

Brevemente questi farmaci, sono anticorpi monoclonali che agiscono come modulatori della risposta del sistema immunitario. Attraverso questi farmaci denominati “check-point inhibitor”, si cerca di ottenere una stimolazione, una sorta di “doping” del sistema immunitario, che ha come obiettivo la cura di alcuni tra i più aggressivi tumori attualmente presenti. Come agiscono?

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Ipilimumab agisce come anti-CTL4 , recettore che normalmente legandosi a B7(suo ligando), ha il compito di spegnere la risposta dei linfociti T dopo che sono venuti in contatto con qualche cosa di estraneo (batteri, virus, cellule tumorali….) ed hanno innescato la loro risposta. Nella macchina raffinata che è il nostro corpo ad un segnale di attivazione corrispondono decine di segnali di spegnimento che permettono a tale risposta di “spegnersi” dopo l’incontro con l’agente estraneo, e non rimanere perennemente “accesa” . Ciò comporterebbe infatti una reazione contro le cellule “self”. Nel caso di Ipilimumab si vuole quindi non “far spegnere” tale risposta linfocitaria, con lo scopo di attaccare le cellule tumorali.

Invece Nivolumab e Pembrolizumab sono anticorpi monoclonali che bloccano l’interazione tra PD1(recettore) e PDL1(ligando). Il segnale che viene trasmesso attraverso PD1 però è un segnale patologico che le cellule tumorali usano per camuffarsi da cellule “self” e spingere il linfocita a non attaccarle ed ad andare in poptosi. Questi Anticorpi agiscono quindi, bloccando un segnale di STOP che NON è fisiologico e riattivando il nostro sistema immunitario contro le suddette cellule tumorali. 

Queste nuove immunoterapie stanno lentamente rimpiazzando, per alcune neoplasie, i vecchi farmaci chemioterapici, e con questa lenta rivoluzione farmacologica, anche la nostra conoscenza degli effetti collaterali e del loro trattamento deve mantenersi aggiornata.
Perchè accennarlo in questo blog? Considerando il momento di crisi economica del sistema sanitario a cui stiamo assistendo, con l’“accentramento” della possibilità di prescrizione di alcune nuove terapie in centri definiti di “maggiore expertise”, il paziente spesso viene seguito e trattato in centri oncologici non vicini a casa, ma a parecchi chilometri da questa. Tale lontananza può divenire un problema per la gestione di alcune tossicità che possono verificarsi in acuto, magari in particolari momenti come la notte o durante il weekend, e portare il paziente a presentarsi nel Pronto Soccorso a lui più vicino.

Quali sono le nuove tossicità?
Beh, quando uno pensa alla chemioterapia di istinto immagina nausea, vomito, inappetenza, citopenia e febbre, necessità trasfusionale, fatigue etc..comuni tossicità della maggior parte dei “vecchi” trattamenti chemioterapici.

Le nuove tossicità legate ai farmaci immunoterapici sopra elencati sono definite IrAE(Immune-related Adverse Event).Il meccanismo scatenante di queste tossicità è legato alla iperattività della risposta linfocitaria.

Le immunoterapie provocano effetti collaterali che colpiscono maggiormente cute, intestino, fegato ed e sistema endocrino (tiroide, ipofisi..etc).I farmaci utilizzati quindi nel trattamento di tali complicanze sono della classe degli antiinfiammatori e immunosoppressori.
Al momento dalla letteratura viene descritta una incidenza variabile nei diversi studi clinici condotti.
Alcune review parlano di un 50 altre 80% di incidenza di irAE, di cui la maggioranza si presenta di grado 1-2 (lieve/moderato). Va pero’ considerato che i pazienti dei suddetti studi clinici fanno parte di coorti “super sane” (come spesso avviene negli studi registrativi), per cui la percentuale tende ad aumentare un po’ nella real life con i pazienti che normalmente popolano i nostri ambulatori, soprattutto nell’incidenza di gradi 3-4(severo)

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Diarrea e Colite

La diarrea è l’evento principale e colpisce circa il 30-50% dei pazienti. L’insorgenza è maggiore dopo 6 settimane dall’avvio del trattamento.

>Grado 1 (3 scariche in più rispetto al baseline nelle 24 ore) richiede intervento con farmaci attivi sul controllo dei sintomi, quali Loperamide o simili , ed idratazione per os (o ev se il paziente non riesce ad idratarsi diversamente) più controllo degli eventuali squilibri elettrolitici. Alla persistenza della diarrea, dopo aver escluso eventuali cause infettive e C. difficile, andrebbe eseguita una iniziale disamina diagnostica per escludere concomitante presenza di IBD o altre cause infettive.

>Grado 2 (dalle 5 alle 7 scariche) comporta l’aggiunta alla Loperamide (o similari) di farmaci steroidei a solo assorbimento intestinale quali la Budesonide (3 mg ogni 8 ore) e valutazione di approfondimento con colonscopia, specialmente se presenza di sanguinamento. Di per sè la procedura è sicura, ma il rischio di perforazione in corso di endoscopia e presa bioptica è possibile. Come sostengono le linee guida, in presenza di un quadro di colite con diffuse ulcerazioni all’esame endoscopico l’aggiunta di dose di steroide ad azione sistemica per os o ev è consigliata anche in presenza di un basso numero di scariche diarroiche.(vedi trattamento grado 3 e 4).

>Per gradi 3 e 4 (quindi con più di 7 scariche importante disidratazione e squilibri elettrolitici, o presenza di colite con ulcerazioni e sanguinamento) e’ di regola il trattamento con steroide ev e terapia di supporto. Anche in questo caso la coloscopia può essere utile per una corretta diagnosi, specialmente se presente sanguinamento.
Metilpredinisolone 1-2 mg ev/die si è dimostrato efficace nel controllo iniziale dei sintomi e nel successivo trattamento nella maggior parte dei casi, con scalo lento in circa 6 settimane dello steroide dopo il passaggio a terapia orale con Desametasone per os 4 mg ogni 6-8 ore o Prednisone 1-2 mg/kg/die.

I sintomi di  placano solitamente con l’avvio dello steroide che andrebbe sospeso lentamente nel giro di 4 settimane nei casi meno seri, fino ad un totale di 6-8 settimane in presenza di sanguinamento ed ulcerazioni.

Molto rare, ma comunque possibili in questo scenario, l‘occlusione e la perforazione intestinale possono verificarsi, per cui la visita clinica e l’istinto del medico devono guidare alla esecuzione di esami di approfondimento quali ecografia e TC addome al fine di diagnosticarle e trattarle repentinamente.
Naturalmente il trattamento del dolore con farmaci adeguati, con rapido ricorso a terapia con analgesici ed oppiacei può essere d’aiuto per il paziente al fine di mitigare la sintomatologia dolorosa.

Raramente è richiesto un management chirurgico, ma colectomie parziali o totali possono essere necessarie (meno 1% dei casi). In casi selezionati nelle linee giuda vengono segnalati due approcci che hanno il fine di mettere l’intestino ‘a riposo’, cioè digiuno e uso di NPT per alcune settimane, o esecuzione di colostomia chirurgica di protezione temporanea.

Solo per conoscenza vi segnalo che, come ultima spiaggia, le linee guide USA consigliano l’uso dell’infliximab, (Remicade), anticorpo monoclonale anti TNF alfa, attualmente indicato in Italia per il trattamento di malattie reumatologiche ed IBD attive e sintomatiche non responsive alla terapia steroidea, 6MP e AZA.

Tossicità cutanea
È l’effetto collaterale piú frequente. Grado 1 e 2 coinvolgono meno del 50% della superficie del corpo, e si manifestano di solito come eritema pruriginoso. Questo evento avverso insorge più rapidamente, nel primo mese di terapia, ed è trattabile in regime ambulatoriale con avvio di terapia steroidea topica (beclometasone crema 0.1%) in aggiunta eventualmente ad unguenti contenenti urea e terapia per la riduzione della sintomatologia pruriginosa con i classici antistaminici per os (es Cetirizina 10 mg 1 o 2 volte al di, o similari).
La tossicità di grado 3, eritema maggiormente diffuso sulla superficie corporea molto pruriginoso e talvolta dolente, richiede avvio di steroide per os con Prednisone 1 o 2 mg/kg/die, successivamente lentamente scalato nel giro di 4 settimane.

La tossicità di 4 grado sono rare con massiva diffusione sulla superficie corporea. Molto rara, ma degna di nota è da segnalare il possibile sviluppo di necrolisi epidermica tossica, detta Sindrome di Stevens-Johnson, caratterizzata dalla distruzione dell’epitelio cutaneo e delle membrane mucose. È estremamente rara ma può essere fatale con frequenti le complicazioni viscerali. La diagnosi clinica può essere confermata dalla biopsia cutanea, che mostra una necrosi epidermica a tutto spessore e infiltrato linfocitario. Il tasso di mortalità è elevato, oltre il 20% di coloro che sopravvivono presentano importanti sequele.

Endocrinopatie
Le endocrinopatie sono effetti collaterali meno frequenti rispetto ai precedenti, si presentano solitamente dopo il 2-3 ciclo di trattamento, ma la loro comparsa può avvenire anche dopo parecchi mesi dal termine del trattamento.
L’ipofisite è infrequente, e purtroppo spesso, almeno all’inizio, misconosciuta e si presenta in letteratura nei diversi studi clinici con una incidenza variabile tra l’1 ed il 10%.
Modifiche del comportamento, fatigue, cefalea, diplopia, alterazioni della vista, mialgie, perdita dell’appetito, nausea e vomito sono sintomi riferiti dai pazienti, ma spesso non presentandosi tutti insieme, magari solo fatigue e mialgie, o nausea e perdita dell’appetito, portano il clinico a ritardare la diagnosi con possibili gravi conseguenze.
Cefalea e diplopia in paziente con tumore metastatico vanno indagate per escludere un possibile interessamento del SNC da parte di metastasi.
Indagini necessarie per la diagnosi di ipofisite sono il dosaggio sierico di TSH, fT4, ACTH, cortisolo, prolattina, FSH, LH e testosterone negli uomini. Tali esami permetteranno la conferma di ipopituitarismo  con conseguente ipofunzionamento di tutti i sistemi a valle ad esso collegati ( ipotiroidismo secondario, ipogonadismo e insufficienza surrenalica..). L’avvio di  terapia sostitutiva con steroidi (cortone acetato o analoghi), levotiroxina, testorerone etc.. permette il completo recupero e deve essere monitorata con controlli periodici dallo specialista endocrinologo.
Ipopituitarismo, se misconosciuto e non trattato, puo’ condurre ad insufficienza surrenalica  con comparsa di ipotensione, disidratazione, iponatrenia e iperkaliemia. E’ un’emergenza medica che richiede rapida ospedalizzazione, avvio di terapia di supporto e steroidea.

L’ ipotiroidismo isolato è una complicanza piú frequente. Il controllo periodico del TSH è di routine ogni 3 settimane in corso di terapia e successivamente ogni 3/6 mesi al suo termine, in quanto è noto che le complicanze endocrinologiche posso insorgere anche dopo mesi dal termine della terapia con i nuovi farmaci.

Epatiti
Circa 5-10% dei pazienti può presentarsi completamente asintomatico  con incremento di transaminasi e bilirubina, mentre solo nei casi piú gravi febbre, malessere, nausea possono accompagnare le alterazioni identificate dagli esami.
Nel contesto di malattia oncologica metastatica, la diagnosi di progressione epatica della malattia va considerata tra le diagnosi differenziali, cosi come l’esclusione di eziologia virale o di tossicità legata ad altri farmaci in corso.
Il trattamento per tossicità di grado 3 e 4 comportano avvio di steroide ev , Metilprednisolone 1-2 mg/kg die o ogni 12 ore per 24/48 ore. A risposta al cortisone endovena, il passo successivo comprende l’avvio di terapia per os con Desametasone 4 mg ogni 6 ore o Prednisone 1-2 mg/kg/die con lento scalo in più di 30 giorni. Spesso è visibile alla sospensione della terapia un nuovo rialzo delle transaminasi che richiede un nuovo avvio di steroide o di Micofenolato Mofetil 500 mg ogni 12 ore, soprattutto  se non avviene una risposta con riduzione delle transaminasi entro 48 ore dall’avvio del cortisone.

Siccome l’iperattività del sistema immunitario può potenzialmente colpire tutti gli organi, altri eventi avversi possono verificarsi ma più raramente rispetto a quelli precedentemente descritti.

Polmoniti interstiziali:
Polmoniti interstiziali sono state segnalate in corso di anticorpi anti-PD1 (circa 1-7%) e sono stati riportati casi di morte nei primi trial clinici, poichè misconosciute. Pazienti che si presentano con tosse, dispnea, distress respiratorio in corso di tali trattamenti devono essere dapprima studiati al fine di escludere le principali cause infettive di polmonite (quali Pneumocystis Jierovecii, influenza e virus sinciziale, eventualmente anche Legionella, Chlamydia e Mycoplasma Pneumoniae) o di coinvolgimento polmonare/pleurico da parte della malattia .Le polmoniti suddette si presentano alla TC con aree a vetro smerigliato, o diffusione micronodulare, maggiormente nei lobi inferiori. La terapia steoridea, es Metilprednisolone 1-2 mg/kg ev, è spesso sufficiente a migliorare il quadro clinico, al persistere della sintomatologia altri farmaci immunosoppressivi come il Micofenolato Mofetil possono essere aggiunti. Alla luce della possibilità di sovrainfezione batterica e/o fungina in corso di flogosi polmonare e terapia con cortisone ad alta dose, e’ consigliabile valutare copertura antibiotica e antifungina concomitante.

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Tossicità oculare: Uveiti e congiuntiviti possono presentarsi come sintomo isolato o accompagnare la tossicità cutanea. Fotofobia, dolore, arrossamento congiuntivale, secchezza oculare e visione offuscata possono essere i sintomi riferiti dal paziente. Il trattamento, solitamente gestito da specialista in oculistica, può includere trattamento topico con collirio e unguenti a base di cortisone o nei casi più invalidanti, Prednisone per os.

Pancreatiti: Le pancretiti sono state descritte in vari studi clinici con anti PD1, ed il monitoraggio di amilasi e lipasi è di routine eseguito in corso di terapia,anche se non vi e’ indicazione ad avvio di terapia steroidea nei casi in cui non vi siano sintomi clinici.Diabete mellito può insorgere in corso di trattamento e viene trattato con terapia insulinica sostitutiva.

Tossicita’ neurologica: In alcuni trial clinici rari casi di interessamento del sistema nervoso centrale sono stati descritti, tra cui sindrome encefalopatica posteriore reversibile [(PRES) caratterizzata da cefalea, alterazioni del sensorio, crisi comiziali, alterazioni visive legate ad una evidenza alla RMN di edema cortico-sottocorticale parieto-occipitale bilaterale], meningite asettica, mielite trasversa e sindrome di Guillain-Barrè. Anche in questi casi consulenza neurologica e conoscenza della potenziale connessione con le nuove immunoterapie può aiutare nella disamina diagnostica.

Citopenia, anemia e trombocitemia autoimmune o nefriti.

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Take home message
>Il riconoscimento delle tossicità correlate all’uso dei nuovi farmaci, comporta l’esecuzione di un’attenta anamnesi relativa ai trattamenti a cui paziente e’ stato sottoposto in passato (vedi il caso di endocrinopatie che possono presentarsi anche a mesi dalla fine) o terapia che ha in corso al momento dell’avvento dei sintomi. (Spesso, ma non sempre purtroppo, ai pazienti viene consegnato un vademecum per il riconoscimento dei sintomi e materiale da consegnare eventualmente al medico al momento dell’accesso in PS, specialmente se il trattamento fa parte di trial clinici)
>il coinvolgimento intestinale è la complicanza che più probabilmente potrebbe portare il paziente a recarsi in Pronto Soccorso. Ricordarsi che un paziente in trattamento con un nuovo farmaco immunoterapico può essere affetto da una colite dovuta ad una iperattivita’ del sistema immunitario e che lo steroide è il farmaco principe per il suo trattamento, possono aiutare nella disamina diagnostica e nel successivo trattamento.
>cefalea, o fatigue , nausea, inappetenza o mialgie, ipotensione e squilibri elettrolitici in un paziente che è in trattamento o che è stato in trattamento mesi prima con immunoterapis , potrebbe essere sospetta per una insufficienza surrenalica ed ad un  ipopituitarimo, per cui può valere la pena escludere tale ipotesi.
>Stevens-Johnson Syndrome è rara ma può essere scatenata dal trattamento ed e’ una condizione potenzialmente mortale se non trattata repentinamente.
>benchè rare, polmoniti e sindromi neurologiche in pazienti in cura con tali terapie possono derivare dalla iperattivazione linfocitaria
>punto ultimo ma estremamente importante: il trattamento multidisciplinare e la buona comunicazione tra specialisti di diverse discipline è il punto cardine per il buon trattamento dei pazienti. Io sono convinta e credo fermamente che non esiste il MIO paziente o il TUO paziente, ma nelle diverse fasi della sua malattia, qualsiasi essa sia, al paziente deve essere garantito il miglior trattamento possibile che nasce e deriva in buona parte dalla capacità di comunicazione e collaborazione tra i diversi professionisti che incontrerà sulla sua strada.

La buona riuscita della partita deriva sempre dal gioco di squadra.

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Alcuni spunti di lettura:

> Management of Immune Checkpoint Blockade Dysimmune Toxicities: a collaborative position paper. Champiat S et al, Ann Oncol. 2015 Dec

>Pratical Management of Immune-Related Adverse Events from Immune Checkpoint Protein Antibodies for the Oncologist. Weber JS et al. ASCO Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2012:174-7

>Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review J.M. Michot et al. European Journal of Cancer 54 (2016) 139e148

>Endocrine Side Effects Induced by Immune Checkpoint Inhibitors Salvatore Maria Corsello et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2013, 98(4):1361–1375

>Anti–PD-1–Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy N Engl J Med 2015; 373:288

> Atypical neurological complications of Ipilimumab therapy in patients with metastatic melanoma. Liao B, et al Neuro Oncol. 2014 Apr; 16(4):589-93

Susanna Gallo
oncologa, amante della medicina ma ancora di più dei pazienti che la rendono così speciale...perennemente in formazione..curiosa di tutto, pronta a imparare da tutti.. @siusy84 |

4 Commenti

  1. Susanna, grazie di questo interessantissimo post e benvenuta su empills!
    In un mondo “terapeutico” che cambia così in fretta non sempre è facile rimanere al passo coi tempi. Questo articolo offre informazioni utilissime per tutti e in primis per chi lavora in emergenza, che può trovarsi a dover trattare questo tipo di pazienti senza avere immediatamente a disposizione il necessario supporto di informazioni o lo specialista giusto.

    • Grazie mille Carlo di avermi “adottata” su EMPILLS. So che uno raramente vede questa tipologia di pazienti in PS, ma spero che possa essere utile per inquadrare il problema in quelle rare volte.

  2. brava fotocopia e in studio per consultarlo quando nel contesto di un ambiente cardiologico vedo pz che assumono qs farmaci .di effetti iatrogeni cardiologici ne vediamo già’ parecchi .auguri per il tuo futuro professionale

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