venerdì 14 Maggio 2021

Nitrati ad alte dosi ed edema polmonare acuto

Pulmonary oedema- Chest xr- radiopaediaE’ mattina. Il team del 118 entra direttamente in area rossa accompagnando un paziente dell’apparente età di 80 anni.
“E’ un iperteso, questa mattina presto ha cominciato ad avere dispnea, ma non voleva a nessun costo venire in ospedale fino a che la moglie alla fine ci ha chiamati.
Era in edema polmonare e la pressione 230/130. Gli abbiamo fatto piccoli boli di nitrati ev, due fiale di Lasix e iniziato la CPAP già a casa. Durante il trasporto è migliorato e adesso può quasi leggere giornale del mattino…”, dice soddisfatto il collega dell’emergenza extraospedaliera.
In effetti Il paziente non appare dispnoico più di tanto e nel giro di poco sostituiamo la CPAP con una maschera di Venturi al 35 %. L’EGA infatti ci dice che il brutto è passato, non vi è acidosi, la CO2 e i lattati in range.
“A quanto metto il Venitrin?” chiede l’infermiera che si occupa dei farmaci…

Abbiamo visto recentemente che sebbene siano largamente utilizzati del trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta i nitrati non sono supportati da sicure evidenze scientifiche; cosa dire allora del loro uso a boli o dosi elevate per infusione endovenosa?
Devo ammettere che solo recentemente ho cominciato ad usare questo approccio aggressivo al paziente in edema polmonare, ma vediamo cosa dice la letteratura in proposito.

Di questo argomento si è già occupato Scott Weingart di EMcrit questi i link ai suoi post

http://emcrit.org/podcasts/scape/

http://crashingpatient.com/medical-surgical/cardiology/heart-failure-acute-pulmonary-edema.htm/

NIVIn pratica questo è quello che consiglia Weingart per il trattamento dell’edema polmonare acuto:

  • iniziare la NIV con6-8 cm H20 di PEEP qundi salire rapidamente a 10-12
  • iniziare l’infusione di nitrati co una dose carico di 400 mcg/min per 2 minuti, quindi scendere a 100 mcg/min e quindi titolare l’infusione in base alla risposta clinica.

Entro 10 minuti Weingart sostiene il paziente dovrebbe essere “out of water”, fuori dall’acqua

Esistono altri schemi proposti in letteratura

Nitroglicerina ad alte dosi

Iniziare con nitroglicerina a 50-100 mcg/min quindi raggiungere rapidamente 200-400.
Indispensabile stare al letto del paziente quando si somministrano questi dosaggi AM J Cardiol 2004

Nitrati a bolo

Lo schema proposto prevede un bolo di 400 -800 mcg in 1-2 min , dopo il bolo scendere a 100 mcg min e titolare l’infusione in base alla risposta clinica.

In pratica se si diluiscono 25 mg  di Venitrin in 250 ml di soluzione fisiologica,  i mcg/min corrispondono ai ml/h

In commercio ne esistono a diverse concentrazioni per cui è importante prestare attenzione alle diverse diluizioni

Nitroglycerin-2In uno studio non randomizzato di fattibilità su 29 pazienti pubblicato su Annals of Emergency Medicine nel 2007   i nitrati sono stati somministrati a boli di 2 mg ripetibili ogni 3 minuti  sino ad un massimo di 10 mg : I pazienti arruolati erano ipertesi con scompenso cardiaco e pressione sistolica di 160 mm Hg o pressione arteriosa media di 120 mmHG.
Un gruppo di controllo è stato ottenuto da un’analisi retrospettiva delle cartelle cliniche di pazienti con simili caratteristiche non trattati con nitrati ad alte dosi.
In questo studio il numero di intubazioni, di ricoveri in terapia intensiva o di uso di NIV(BiPAP) è stato inferiore nei pazienti trattati con boli di nitroglicerina.
Nessuno dei pazienti trattati ha sviluppato un’ipotensione sintomatica o un’alterazione dei markers di necrosi miocardica.

In un altro studio randomizzato non in cieco pubblicato su Lancet nel 1998  sono stati messi a confronto due gruppi per complessivi 102 pazienti.
Un gruppo di controllo, dove pazienti in edema polmonare venivano trattati con furosemide 80 mg in bolo e isosorbide dinitrato 1mg/ora aumentabile di 1 mg/ora ogni 10 minuti e un gruppo sperimentale in cui i nitrati venivano somministrati a boli di 3 mg ogni 3 minuti.
Tutti i pazienti ricevevano morfina, ossigeno e 40 mg di furosemide ev e il trattamento veniva continuato sino a quando non fosse stata raggiunta una saturazione di ossigeno del 96% e una riduzione della pressione arteriosa media del 30%
Questi i risultati:

  • La ventilazione meccanica si rese necessaria in 7 (13%) dei 52 pazienti del gruppo sperimentale e in 21(40%) di quello di controllo (p=0.0041)
  • L’infarto miocardico si sviluppo rispettivamente in 9(17%) del gruppo nitrati somministrati a bolo e 19(37%) di quello di controllo (p=0.047)
  • Un paziente del  gruppo nitrati in bolo e 3 in quello di controllo morirono (p=0.61)

L’utilità dell’uso dei nitrati in bolo associati alla NIV nell’evitare il ricorso all’intubazione endotracheale nei pazienti con edema polmonare acuto sarebbe stato confermato anche da un piccolo studio di Mallick e Weingart su 41 pazienti : A Protocol of Bolus-Dose Nitroglycerin and Non-Invasive Ventilation to Avert Intubation in Emergency Department Acute Pulmonary Edema

ecografia-sindrome interstizialeBestBets un sito inglese che si occupa di ricercare e distribuire informazioni riguardo alle migliori evidenze scientifiche si è occupato di questo argomento: Managing acute pulmonary oedema with high or standard dose nitrate

Sono stati così esaminati attraverso un’analisi dei principali database lavori pubblicati su questo argomento dal 1950 al 2009.
Sono stati cosi identificati 57 studi di cui solo tre sono stati considerati eligibili per una valutazione. Due di questi erano erano i lavori pubblicati sugli Annals nel 2007 e su Lancet nel 1998.

Le conclusioni degli autori sono state che, sebbene non ci sia alcuno studio ben disegnato in grado di rispondere alla domanda se l’uso di nitrati ad alte dosi fosse in grado di ridurre il numero di intubazioni o la durata del ricovero ospedaliero, questo approccio terapeutico, sia che i nitrati siano somministrati in bolo che in infusione, quando associati all’uso di basse dosi di furosemide, è una strategia efficace nella gestione del paziente con edema polmonare acuto.

Considerazioni personali
Mi sembra scontato dire che se non ci sono sicure evidenze per l’uso dei nitrati in generale nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta, non stupisce di non trovarne per l’uso di questi farmaci ad alti dosaggi.
Stupisce invece che l’argomento sia stato affrontato in così pochi studi e di cosi scarso impatto, dal punto di vista dell’evidenza.
Tornando allora alla tanto vituperata esperienza in diversi hanno sottolineato il potenziale di questo approccio, almeno per me inusuale. Nell’attesa di uno studio in grado di darci delle risposte che speriamo definitive, sono molto interessato a sentire le vostre opinioni. Usate , avete usato o siete intenzionati ad usare i nitrati ad alte dosi nell’edema polmonare acuto?

 

Carlo D'Apuzzo
Ideatore e coordinatore di questo blog | Medico d'urgenza in quiescenza | Former consultant in Acute Medicine | Specialista in medicina interna indirizzo medicina d’urgenza e in malattie dell’apparato respiratorio | #FOAMed supporter | @empillsdoc

19 Commenti

  1. Ciao da California! Eccelente post sul blog (come sempre)!

    Mi sembra che ci sia un ampio spettro di risposta ai nitrati – per questo motivo mi piace la vostra attenzione sulla titolazione appropriata di questo farmaco. Nitroglicerina sotto la lingua è una bella cosa: può essere titolata e può causare alti livelli di farmaco nel sangue immediatamente. Ogni spruzzo o tavoletta sottolinguale di nitroglicerina consegnerà 400 mcg – una ” infusione sottolinguale” che è possibile utilizzare finché si dispone di accesso endovenoso. Questo è importante nel paziente sovraccarico del fluido che anche può avere difficile accesso endovenoso. Egli può essere trattato inizialmente senza EV: nitroglicerina sottolinguale, CPAP, e anche forse captopril sottolinguale.

    Grazie, Carlo, per le vostre grandi “pillole” e “perle” di istruzione.

  2. Tim, grazie del tuo commento.
    L’uso sublinguale di nitroglicerina e forse di altri vasodilatatori, specie in una situazione in cui abbiamo difficoltà a reperire un accesso venoso, concordo possa rappresentare una valida alternativa via di somministrazione.
    Credo però sia più difficile essere “precisi” nella quantità somministrata, specie in una situazione in cui il paziente è agitato e ha difficoltà a collaborare a causa della fame d’aria.
    Per quanto mi è dato di sapere gli studi in letteratura sono pochi e piuttosto datati, ma anche questo è in linea con quanto già detto nel post riguardo l’uso dei nitrati nell’insufficienza cardiaca acuta.
    Onorato per la considerazione e i complimenti al blog.

  3. Grazie Carlo – uno studioso e un gentiluomo come sempre!

    D’accordo – precisione e insufficienza cardiaca acuta sono una combinazione difficile — la mente del medico deve concentrarsi sulle caratteristiche salienti della presentazione e fare del suo meglio con le informazioni disponibili al letto del paziente.

    Credo che il punto chiave per quanto riguarda la titolazione del farmaco – sempre ripetendo la valutazione per misurare effetto – è la cosa più importante da ricordare per me.

    Grazie per le gentili parole e il tempo e l’energia che tu investi nella nostra educazione!

  4. Buongiorno!
    Sottolineando che sono d’accordissimo sulle considerazioni personali, soprattutto per quanto riguarda il minimalismo degli studi, mi chiedo se i boli di nitrati siano somministrabili in intervalli di tempo maggiori, o se il rischio di tolleranza il tale modo diventi troppo elevato.

    Grazie mille come sempre!

    • Francis,
      grazie della domanda anche se non so rispondere. Come hai sottolineato gli studi sono pochi e con pochi pazienti e anche di difficile realizzazione: come facciamo ad adeguare il trattamento se non sappiamo cosa contiene la fleboclisi in caso di effetti potenzialmente avversi come l’ipotensione?
      In linea generale non credo che la tolleranza possa essere un problema, ma come anticipato la mia esperienza è limitatissima.
      Hai gettato un sasso nello stagno, speriamo che qualcuno con maggiore esperienza di me possa rispondere alla tua interessante domanda.

  5. Caro Carlo come avevo già avuto modo di scrivere sul tuo Blog l’approccio per me usuale in emergenza territoriale prevede la somministrazione dei nitrati in piccoli boli titolati sulla pressione. Nell’edema polmonare infatti l’impatto emodinamico della CPAP rende molto più maneggevole il bolo che non l’infusione continua dei nitrati. Visto che parliamo degli edemi a genesi vascolare/redistributiva e quindi ipertesi, ultimamente ho riscoperto l’utilità della furosemide che a dispetto di un effetto diuretico ritardato e non utile nelle situazioni d’emergenza, ha una funzione sulla redistribuzione volemica molto più rapido e qundi temporalmente utile anche in urgenza.
    Grazie
    Mario Rugna
    http://www.medest118.com

  6. Carluzzo, post mirabolabile!
    Mi chiedo allora cosa ci vuol dire la letteratura:
    – non ci sono evidenze che i nitrati funzionino nell’edema polmonare, quindi non usiamoli
    Oppure:
    – non ci sono evidenze perché negli studi sono principalmente utilizzati a basse dosi?
    Gli studi del gruppo israeliano(isosorbide) citato da Bestbets e quello di Levy (tnt) sembrano mostrare un chiaro miglioramento degli outcome (anche vs CPAP) con dosi davvero alte di nitrati rispetto alle basse dosi, specialmente somministrati a boli refratti! Le dosi sono proprio cavalline se penso al mio recente periodo di specializzazione in cui l’esimio professore di turno prescriveva una fiala di venitrin in 500 cc di glucosata o fisiologica (bottiglia di plastica ovviamente ed era inutile ricordare che i nitrati si legano alla plastica del contenitore e del deflussore) e per giunta a goccia lenta (ricordo 7 gocce minuto max!). Risultato somministrazione di carico di liquidi a paziente in edema polmonare senza nessun effetto su PAO e postcarico. Se gli studi sono fatti con questi protocolli sfido che le evidenze mancano. L utilizzo dei boli ad alte dosi, il protocollo di levy prevede se non ricordo male 6mg in 3 minuti (3 mg tempo zero e tre mg a tre minuti), è praticamente rivoluzionario (una rivoluzione copernicana) rispetto alla comune pratica clinica. L’utilizzo del rapido bolo senza diluizione, o quantomeno il minimo indispensabile, impedisce il lento migrare del nitrato verso la parete del deflussore e della flebo, permettendo di somministrare farmaco e non placebo!
    Se proprio nitrato sia data la scarsa evidenza, meglio alte che basse dosi.
    I cardini della terapia dell’EPA a mio modesto avviso sono NIV e nitrato (non a caso in questo ordine). La furosemide è complementare, agisce in venti minuti/mezz’ora, non possiamo permetterci questa lunga ed interminabile attesa!

  7. Mario e Mauro grazie dei vostri commenti e per avere condiviso le vostre opinioni ed esperienze. Sono anche io convinto che questo approccio al trattamento dell’edema polmonare acuto sia rivoluzionario. Staremo a vedere se , prima o poi, verrà in qualche modo suffragato da studi con maggiori evidenze o inglobato in linee guida di riferimento.

  8. Complimenti per il post. L’unica considerazione: Preparando una soluzione con 25 mg in 250 mL avremo una concentrazione di 0,1 mg/ mL, pertanto per ottenere 10 mcg/min che corrispondono a 0,6 mg/h sono necessari 6 mL/h della suddetta preparazione.
    In definitiva i mg/mL della soluzione non sono uguali ai mcg/min
    Un saluto, Domenico

    • Domenico, grazie della precisazione. Questo assioma fa parte di quelle cose che impari e ti rimangono in mente. Non so onestamente dove lo avevo letto e che non ho mai verificato. Corretta la tua osservazione, anche se l’adeguamento terapeutico viene fatto più che su una tabella di diluizione sulla risposta clinica/pressoria del paziente.

    • è vero, l’equivalenza mcg/min = ml/h si ottiene con 15mg in 250ml. Ho impiegato 4 anni ma alla fine ci sono riuscito (forse!). Un paramedico in PS

  9. In DEA non uso mai in prima battuta (a meno di situazioni particolari) i nitrati nell’edema polmonare acuto, dato che questa situazione si stabilizza prontamente, nella quasi totalità dei casi, con la ventilazione, l’ossigeno e con i diuretici.
    I nitrati spesso ipotendono il paziente, qualche volta molto gravemente, a breve distanza di tempo, provocando una inutile complicazione evitabile, in un paziente che è già molto provato per l’EPA.
    L’ipertensione arteriosa recede prontamente una volta regredito il distress respiratorio.

    • Paolo, grazie di avere condiviso il tuo pensiero e la tua esperienza. Personalmente credo che spazio per questi farmaci nel trattamento dell’edema polmonare acuto. ci sia. Il post è veramente datato e mi riprometto di rivedere l’argomento a breve.

  10. Ciao Carlo, grazie per la pronta risposta, apprezzo molto il tuo blog, fatto veramente bene.
    I nitrati di per se’, usati singolarmente, sono farmaci ben gestibili, ma almeno nella mia esperienza ormai (ahimè) trentennale, 15 anni nel 118 e praticamente altri 15 anni in DEA, i nitrati, ASSOCIATI ALLA FUROSEMIDE, ed alla Niv (che hanno anch’essi azione ipotensiva), assieme al rilassamento del paziente per la rapida diminuizione del distress respiratorio, tendono quasi sempre a determinare una ipotensione arteriosa importante, almeno nella mia esperienza. Ultimo caso ieri mattina: il collega del 118 porta un edema polmonare acuto iperteso (diagnosticato correttamente) trattato con ventilatore portatile (che però gli si scarica rapidamente e va fuori uso) quindi il collega fa, oltre all’ossigeno e a 3 fiale di lasix, 1 cc di nitrati in bolo e il resto della fiala in 100 cc di soluzione fisiologica a velocità lenta. Tracciato ecg normale. La paziente arriva in codice rosso, ma è già stabile, con saturazione di O2 buona in ossigeno al 100%.
    Metto subito la paziente in NIV con 8 di EPAP e chiudo subito la flebo con i nitrati (contro il parere del collega del 118 che vorrebbe che li continuassi) con la paziente che ha ancora 140 mmHg di sistolica, sapendo come spesso l’associazione furosemide-nitrati-NIV fa calare velocemente la pressione arteriosa. Non somministro al momento nessun farmaco, tranne l’ossigeno insieme alla NIV. Dopo 5-10 minuti la paziente dice di sentirsi male, si sente morire, e bradicardizza (35-40 di FC). Mi chiedo che cosa stia succedendo🤔🤔🤔 e faccio subito 1 fiala di atropina in bolo. Non emergono segni di blocco atrioventricolare ne’ al monitor ne’ all’ecg successivo (e neanche segni di ischemia)

    Misuro la pressione: 57 mmHg di sistolica. È una situazione di peri-arresto.

    Quindi, dopo l’atropina, somministro 500 cc di gelofusine e metto la paziente in clinostatismo (con la NIV) per ristabilizzarla, altrimenti sicuramente andava in arresto cardiaco.
    La paziente si ristabilizza in 10-15 minuti circa, la pressione arteriosa risale e la frequenza cardiaca torna normale

    Ci saranno anche casi che necessitano di nitrati (soprattutto se non è disponibile il ventilatore, come spesso accade nelle ambulanze del 118) ma la NIV stabilizza praticamente sempre l’edema polmonare acuto e dà tempo alla furosemide di agire. Mi ricordo un solo caso in DEA in cui la Niv, messa pochi minuti dopo l’insorgenza di un EPA improvviso di un paziente arrivato da poco eupnoico (con uno STEMI di 2-3 giorni prima) non ha funzionato e dopo 5 minuti il paziente è andato in ACR per PEA, ma il paziente era andato in EPA perchè aveva avuto la rottura improvvisa di un muscolo papillare (da IMA subacuto) con insufficienza mitralica acuta, shock cardiogeno e rapido ACR da PEA con decesso.

    Ci saranno sicuramente casi in cui i nitrati possono servire, ma nella maggioranza dei casi l’EPA si risolve rapidamente con NIV (quando disponibile) e furosemide. Se ha importante acidosi metabolica ovviamente si usa anche il bicarbonato, ma capita meno frequentemente. Talora si usa anche un po’ di morfina se il paziente è molto agitato e non tollera la maschera del ventilatore.

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