lunedì 22 Aprile 2024

Nitrati per aerosol…si possono fare davvero?

L’ Embolia polmonare (EP) è una patologia che il medico di emergenza-urgenza affronta abbastanza spesso, in Italia si verificano circa 65.000 casi ogni anno, anche se probabilmente il numero è sottostimato a causa delle morti improvvise, dove la TEP non viene diagnosticata.

La mortalità per EP massiva è alta, basandosi sui dati in letteratura è superiore al 30%, principalmente consegue all’insufficienza ventricolare destra, che a sua volta deriva dall’ipertensione polmonare.

Wikimedia_Pulmonary_embolism
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Da questo si evince come la vasodilatazione polmonare, sarebbe dal punto di vista fisiologico, la terapia ideale per ridurre la mortalità, anche in considerazione del fatto che la risposta dell’organismo all’ embolia polmonare è spesso quella di rilasciare vasocostrittori polmonari.

Diversi studi hanno valutato l’efficacia dei vasodilatatori polmonari dimostrandone i potenziali benefici. Tradizionalmente, sono stati testati l’ossido nitrico e l’epoprostenolo per inalazione, entrambi di difficile reperimento e gestione.

Ossido nitrico e nitroglicerina

L’ossido nitrico è un potente vasodilatatore che agisce attraverso l’aumento della concentrazione di cGMP all’interno delle fibrocellule muscolari lisce delle pareti vascolari.                                                                                     Farmaci che vengono metabolizzati a NO, come nitroglicerina e sodio nitroprussiato, vengono correntemente somministrati per via endovenosa, transdermica o transmucosa allo scopo di ridurre la pressione arteriosa, inducendo vasodilatazione sistemica e coronarica.

La somministrazione per via inalatoria di NO determina invece riduzione delle resistenze vascolari polmonari e della pressione arteriosa polmonare con minimi effetti sul circolo sistemico.

L’ossido nitrico ha inoltre, effetti antiaggreganti che potrebbero potenziare l’effetto anticoagulante dell’eparina e quindi prevenire l’estensione del coagulo.

Utilizzato per via inalatoria è generalmente considerato sicuro (la rapida degradazione dell’ossido nitrico impedisce una vasodilatazione sistemica indesiderata), può raramente verificarsi una metemoglobinemia.

A causa del costo, della difficoltà di conservazione, della scarsa diffusione in strutture ospedaliere periferiche e in sede di soccorso extraospedaliero, l’ossido nitrico di norma non trova indicazione nella gestone acuta della TEP.

Tuttavia si può razionalmente pensare a una alternativa come ad esempio la nitroglicerina che è efficace nel provocare vasodilatazione polmonare, praticamente ubiquitaria, economica e soprattutto utilizzabile per inalazione per mezzo di un nebulizzatore standard.

Come precedentemente descritto, l’ossido nitrico per via inalatoria, provoca una sensibile vasodilatazione polmonare, assodato questo, va ricordato che l’ossido nitrico è un metabolita della nitroglicerina.

Quindi razionalmente non ci sono ragioni per cui la nebulizzazione di nitroglicerina non dovrebbe funzionare, fermo restando che si tratta comunque di un provvedimento bridge, che permette di guadagnare tempo fino alla fibrinolisi farmacologica o alla trombectomia meccanica.

Ora proviamo a riassume gli studi più rappresentativi in ordine cronologico:

Yurtseven N et al 2003:  Effect of nitroglycerin inhalation in patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve replacement surgery.                                                                                          Prende in considerazione 20 pazienti sottoposti a valvuloplastica mitralica con ipertensione polmonare.                                                                                                     Nei pazienti sottoposti ventilazione invasiva è stata somministrata nitroglicerina al dosaggio di 2.5 mcg/Kg/h nebulizzata nel circuito di ventilazione.                                               La nitroglicerina per via inalatoria si è rivelata un efficace vasodilatatore polmonare, senza causare vasodilatazione sistemica o ipotensione.                                             In media le resistenze vascolari polmonari si sono ridotte quasi della metà, con una conseguente riduzione della pressione arteriosa polmonare media di circa 18 mmHg.                                     L’efficienza dell’ossigenazione è migliorata, come ci si aspetterebbe grazie al miglioramento del rapporto ventilazione/perfusione (i vasodilatatori polmonari per inalazione migliorano il flusso sanguigno verso le aree meglio aerate del polmone, migliorando l’ossigenazione).

Yurtseven N et al 2006:  A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitroglycerin and iloprost in patients undergoing mitral valve surgery.                                                                             È uno studio randomizzato che coinvolge 100 pazienti anche qui reduci da una valvuloplastica mitralica.                                                                                È stata valutata l’efficacia della terapia inalatoria della nitroglicerina ( 20 mcg/Kg) vs iloprost (2,5 mcg/Kg).                                                                                                                       Entrambi si sono dimostrati efficaci e sicuri, l’iloprost è risultato leggermente più performante.

Mandal B et al.  2010:  Acute hemodynamic effects of inhaled nitroglycerin, intravenous nitroglycerin, and their combination with intravenous dobutamine in patients with secondary pulmonary hypertension.                                                                  Anche questo effettuato su 40 pazienti reduci da valvuloplastica mitralica o mitralica e aortica in contemporanea.                                                                                         I pazienti sono stati trattati con le seguenti terapie: Nitroglicerina per via inalatoria 2,5 mcg/Kg/min Nitroglicerina ev 2,5 mcg/Kg/min Nitroglicerina per via inalatoria + dobutamina 10 mcg/Kg/min Nitroglicerina ev + dobutamina 10 mcg/Kg/min                                                                                            Le conclusioni sono interessanti: la nitroglicerina per via inalatoria riduce le resistenze polmonari di circa il 40% senza causare alcun effetto sulla pressione arteriosa media.       La nitroglicerina ev ha effetti simili sulle resistenze polmonari ma con significativo effetto sulle resistenze vascolari sistemiche e sulla pressione arteriosa.

Singh R et al 2010:  Inhaled nitroglycerin versus inhaled milrinone in children with congenital heart disease suffering from pulmonary artery hypertension                           Uno studio randomizzato controllato su 35 bambini con ipertensione polmonare da malattia cardiaca congenita (difetto del setto ventricolare).                                                                                           I pazienti hanno ricevuto nitroglicerina o milrinone per via inalatorie, gli effetti sono stati valutati dopo il posizionamento di un catetere Swan -Ganz.                                                                                          I pazienti hanno ricevuto nitroglicerina o milrinone per via inalatoria, entrambi al dosaggio di50mcg/Kg.                                                                                                   Lo studio è molto complesso e i dati sono influenzati dalla vasodilatazione polmonare indotta dall’ ossigeno, ma le conclusioni anche in questo caso sono incoraggianti: La somministrazione di nitroglicerina per aerosol nei pazienti non intubati sembra essere sicura ed efficace. L’efficacia e sovrapponibile al milrinone. Il dosaggio di 50 mcg/Kg è efficace e ben tollerato

Fikry DM et al. 2016:  Comparison of hemodynamic effects of inhaled milrinone and inhaled nitroglycerin in patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve surgery.              Anche qui 50 pazienti arruolati, reduci da valvuloplastica mitralica.                                     Somministrati 5 mg di nitroglicerina o di milrinone per aerosol in 15 minuti con efficacia sovrapponibile agli studi precedenti.

Infine uno studio multicentrico più recente: Kline J, Puskarich M, Jones A, et al. Inhaled nitric oxide to treat intermediate risk pulmonary embolism: A multicenter randomized controlled trial.                     Ha valutato l’effetto dell’ossido nitrico in pazienti con embolia polmonare submassiva trattati con eparina.       Le conclusioni evidenziano come la somministrazione di ossido nitrico per via inalatoria, possa portare a un immediato miglioramento nel paziente in arresto o in peri-arresto, ma anche nel paziente con embolia polmonare submassiva, riducendo il rischio di deterioramento emodinamico.                                                 Viene quindi proposto l’utilizzo dell’ossido nitrico, anche se i risultati non sono così forti da raccomandarne l’uso di routine.

Riassumendo, l’ aerosol di nitroglicerina ha evidenziato i seguenti effetti principali:

L’aerosol effettuato con l’ossigeno è più efficace a causa della vasodilatazione sinergica data dall’ossigeno stresso.

La nitroglicerina per aerosol causa comunque vasodilatazione polmonare.

La nitroglicerina migliora il rapporto ventilazione-perfusione e conseguentemente la saturazione di ossigeno.

La somministrazione di nitroglicerina per aerosol riduce le resistenze vascolari polmonari con minimo effetto su quelle sistemiche.

Analizzando i vari studi, si evince come la dose adeguata non è univoca e chiara, tuttavia in un adulto di peso medio 5 mg in 15-30 minuti sembra un dosaggio razionale.

In pratica una filala da 5 mg portata a 3-4 ml da nebulizzare in 15-30 minuti ed eventualmente ripetibile.

Va ancora una volta ribadito che non si tratta di un trattamento definitivo ma di un “bridge” per arrivare al trattamento definitivo con il paziente vivo e nelle migliori condizioni possibili, oppure di un trattamento ancillare alla fibrinolisi sistemica.

Eparina

Altro farmaco molto utilizzato, ma inusuale quando somministrato per aerosol è l’EPARINA.

Questo farmaco è ampiamente utilizzato e trova indicazioni in diverse malattie polmonari: fibrosi cistica, fibrosi polmonare, ARDS, BPCO, pazienti ustionati e asma.

Anche se non si trovano studi che evidenziano in maniera chiara e univoca, l’efficacia dell’eparina per aerosol, ci sono suggerimenti in merito alla verosimile efficacia e alla sicurezza.

Gli effetti farmacologici locali sarebbero principalmente legati all’attività mucolitica e soprattutto antinfiammatoria.

L’eparina agisce su diverse fasi del reclutamento delle cellule infiammatorie a livello polmonare, ma è soprattutto il legame con l’IL-8 con la conseguente inattivazione della stessa, a compromettere l’attività della principale chemochina in grado di veicolare i neutrofili nel tessuto polmonare.

Nel paziente che ha inalato fumo e prodotti della combustione, l’eparina potenzia l’attività dell’antitrombina III, impedendo al fattore X attivato di convertire la protrombina in trombina, inibendo la conversione del fibrinogeno in fibrina.                                                                                                          Questi meccanismi inibiscono la genesi del reticolo di fibrina che è la base per la formazione dei casts, ha inoltre un’azione favorevole sul funzionamento dei tensioattivi, prevenendo quindi le atelectasie.

Nessuno studio ha evidenziato rischi e reazioni avverse gravi alla somministrazione di eparina per aerosol che risulta quindi sicura e verosimilmente efficace.

Per quanto riguarda il dosaggio, si va dalle 5000U alle 25000 U.

Un dosaggio molto utilizzato prevede 10.000 U (2 ml di eparina sodica eventualmente diluita con fisiologica) ogni 4 ore.

Fonti

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Yurtseven N, Karaca P, Kaplan M, et al. Effect of nitroglycerin inhalation on patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve replacement surgery. Anesthesiology. 2003

Goyal P, Kiran U, Chauhan S, Juneja R, Choudhary M. Efficacy of nitroglycerin inhalation in reducing pulmonary arterial hypertension in children with congenital heart disease. Br J Anaesth. 2006

Yurtseven N, Karaca P, Uysal G, et al. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitroglycerin and iloprost in patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve surgery. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2006

Mandal B, Kapoor P, Chowdhury U, Kiran U, Choudhury M. Acute hemodynamic effects of inhaled nitroglycerine, intravenous nitroglycerine, and their combination with intravenous dobutamine in patients with secondary pulmonary hypertension. Ann Card Anaesth. 2010

Singh R, Choudhury M, Saxena A, Kapoor P, Juneja R, Kiran U. Inhaled nitroglycerin versus inhaled milrinone in children with congenital heart disease suffering from pulmonary artery hypertension. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2010

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Francesco Patrone (Fra Doc)
Francesco Patrone (Fra Doc)
Medico Medicina d’emergenza. Ospedale policlinico San Martino di Genova. Dipartimento di emergenza e accettazione. U.O. Servizio 118 Genova Soccorso. Servizio elisoccorso regione Liguria Appassionato di tutto quello che riguarda l’emergenza sanitaria.... | @fpatrone

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