No more transfusion

Claudia

Claudia è un resto di una domenica mattina. Me la “accapparro”, perchè mi sembra semplice da gestire e concludere. Una TPSV regredita con adenosina, a cui il mio collega ha già addirittura chiesto al cardiologo una data di prenotazione per uno studio elettrofisiologico. “Che lusso ” penso. La vedo o meglio vedo i parametri – perfetti. Eccetto per una lieve tachicardia sinusale che interpreto, probabilmente erroneamente, come esito della precedente tachicardia sopraventricolare. Mi avvio a dimetterla, ma una voce da dietro le quinte mi avvisa di aspettare la refertazione degli esami ematici richiesti. “Addirittura?” penso.

Stizzito, sono costretto a rimandare la consegna della dimissione. Quando finalmente la busta degli esami ematici sul monitor inizia a lampeggiare, segno universale della disponibilità del referto cartaceo, stampo gli esami ematici, li allego alla pratica e mi avvio alla dimissione. Senza paura e neanche senza tanto occhio. Il mio andare spedito rallenta progressivamente alla lettura dell’emocromo.

ed ora che faccio?

Ana

Ana ha una passione per l’alcol ed una uguale, ma in senso contrario, per i medici. Nonostante la giovane età, ha deciso di sacrificare il suo fegato sull’altare del piacere fugace dei liquori. Un giorno il suo stomaco si ribella ed inizia vomitare sangue. Ed Ana è costretta ad una EGDS urgente per legare varici esofagee sanguinanti ed un ricovero per il giusto monitoraggio in Medicina d’Urgenza. La sua Hb, già non altissima, progressivamente ma inesorabilmente, scende insieme alla tolleranza del ricovero di Ana. Ed un giorno raggiunge i 6.9 g/dl senza più avere fonti di sanguinamento. Ed io mi chiedo che faccio?

Aldo

Aldo ha 82 anni e un impegnativa rossa fiammante in mano. La scritta lapidaria: “vedere esami allegati. E trasfondere”.

Sorrido e chiedo la seconda parte ad Aldo, che con gesto teatrale “esce” gli esami e me li porge.

Aldo mi guarda e sorride. Una storia di ipertensione ed ictus ischemico circa un anno prima che non ha lasciato reliquati neurologici, ma ha regalato una terapia cronica con acido acetilsalicilico ed una progressiva, insidiosa astenia che lo ha condotta al mio cospetto. Parametri vitali perfetti ed un sorriso gentile. Due nipoti infermieri, una la sorella/moglie che tutti vorremmo avere, uno cialtrone e supponente. Dobbiamo soddisfare la richiesta del suo curante?.

Cosa sappiamo?

Una condizione di anemia riguarda circa un terzo della popolazione mondiale; la metà dei casi circa sono dovuti a deficit marziale. L’anemia sideropenica è considerata un “outpatient” e, come dicono gli anglosassoni, un non-urgent issue. Tuttavia pazienti con anemia sideropenica severa (< 8 g/dl) sono sovente inviati nei locali del DEA per una gestione urgente, con management assolutamente differenti fra i differenti medici, anche a causa dell’assenza di precise indicazioni da parte di linee guida condivise.

La Campagna Choosing Wisely raccomanda: “don’t transfuse for iron deficiency without hemodynamic instability”. Le ultime linee guida delle Associazioni Americane delle banche del sangue (AABB) riguardo alle soglie trasfusionali raccomandano una strategia conservativa per pazienti adulti ospedalizzati emodinamicamente stabili, mentre non forniscono specifiche raccomandazioni per pazienti non ospedalizzati.

L’esperienza ci rivela che la gestione dell’anemia sideropenica nel dipartimento di emergenza è eterogenea. La mia impressione è una sola: trasfondiamo male, trasfondiamo troppo.

Gestione dell’anemia sideropenica

Il trattamento dell’anemia carenziale da ferro è semplice e basilare: identificazione e controllo della sua causa e sulla supplementazione di ferro.

La supplementazione di ferro può essere orale o endovena.

Ferro per os quindi?

La maniera più comune per curare la carenza di ferro è sicuramente l’assunzione di ferro per via orale. Questa è efficace per la maggior parte delle persone e di solito viene prescritta come prima liena. In alcune persone tuttavia o in alcuni situazione cliniche vi è l’impossibilità di correggere tale deficit via orale o non vi è tempo, avendo la necessità di correggere ed integrare velocemente il ferro: da qui la necessità di una somministrazione endovena.

Il ferro endovena è più efficace determinando un più rapido recupero midollare ed una più veloce crasi ematica midollare.

L’uso delle vecchie formulazioni (in sintesi il ferlixit) è limitato dal rischio di tossicità locale e da parte del ferro libero e di immunogenicità con reazioni anafilattiche anche severe e dalla minor quantità di ferro somministrabile. Il corretto dosaggio del ferlixit si calcola con una semplice formula che trovi sul bugiardino. Che per correggere una anemia severa significa minimo 15 fiale – l’esperienza mi dice che dopo due hai la tromboflebite superficiale assicurata.

Numero fiale Ferlixit

La necessità di ripetute somministrazioni quotidiana del ferlixit (2 fiale al massimo per giorno) in un tempo di infusione lento e la maggior incidenza di reazioni avverse anche gravi determinano una riduzione della sua efficacia e quindi del suo utilizzo, un considerevole allungamento dei tempi di terapia rendendolo un arma terapeutica non ottimale.

Le nuove formulazioni di ferro endovena (ferumoxutol, ferro isomaltoside e soprattutto il carbossimaltosio ferrino – FCM – su cui il post si concentrerà) permettono la somministrazione di alte dosi di ferro con scarsissima immunogenicità e basso rischio di reazioni anafilattiche.

Quindi in sintesi una unica somministrazione in un tempo di infusione rapido senza effetti avversi fornendo al paziente tanto ferro. Cosa vuoi ti più dalla vita?

Cosa sei FCM?

Il FCM è ferro da somministrare endovena – per essere più precisi carbossimaltosio ferrico, un composto ferro carboidrato. Noto a tutti più con il nome commerciale – Ferinject.

Per cosa servi?

L’indicazione per il suo utilizzo è ovvia; una condizione di sideropenia.

E qui sorge il primo dubbio: per il suo utilizzo è necessaria una concomitante situazione di anemia?

La risposta, mio avviso, è ovviamente no: la carenza di ferro, con o senza anemia, contribuisce ad una disfunzione organica tale da richiedere una correzione ed una integrazione. Anche solo una condizione di sideropenia senza anemia determina astenia e difficoltà al compimento delle normali attività quotidiane. Questo lo capiamo dalla letteratura e dal beneficio evidenziato (miglioramento dei sintomi, della capacità funzionale, della qualità di vita e riduzione della ospedalizzazione) dalla terapia marziale nei paziente con scompenso cardiaco, con funzione sistolica ridotta, classe NYHA II o III, con sideropenia.

Definiamo sideropenia

La carenza di ferro che “autorizza” l’infusione di FCM è definita da scheda tecnica:

• Ferritina sierica < 100 ng/ml (absolute iron defìciency) oppure

• Ferritina sierica 100-299 ng/ml e saturazione della transferrina (TSAT) <20% (functional irondeficiency)

Saturazione della transferrina (%)

Come sei?

Ferinject è una soluzione iniettabile/per infusione, non trasparente, di colore marrone scuro.

La concentrazione di ferro presente nel prodotto è 50 mg per millilitro.

Ferinject è fornito in flaconcini in vetro contenenti:

–  flaconcino da 2 mL di soluzione corrispondenti a 100 mg di ferro.

–  flacone da 10 mL di soluzione corrispondenti a 500 mg di ferro.

–  flacone da 20 mL di soluzione corrispondenti a 1000 mg di ferro.

Come somministrarlo?

Ferinject deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa, mediante iniezione o infusione diluito esclusivamente in soluzione fisiologica. Ferinject non deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare.

Per iniezione: fino a 20 ml di Ferinject, corrispondenti a 1.000 mg di ferro – una volta alla settimana.

Per infusione: con volume fino a 250 cc secondo scheda tecnica – fino a 20 ml di Ferinject, corrispondenti a 1.000 mg di ferro – una volta alla settimana : in questo caso la soluzione si presenterà colore marrone.

FERINJECT non deve essere somministrato a bambini al di sotto dei 14 anni.

Effetti collaterali

Il bugiardino informa della ovvia possibilità di una reazione allergica, rara ma severa – motivo per il quale la somministrazione di tale agente terapeutico deve essere somministrato in struttura in grado di gestire un evento immunoallergenico anche potenzialmente severo.

Eventi avversi comuni ed specifici sono la comparsa di nausea, emersi, cefalea, malessere generale, tachicardia, reazione al sito di infusione. Una malattia simil-influenzale (può colpire fino a 1 paziente su 1.000) può verificarsi da alcune ore a diversi giorni dopo l’iniezione e generalmente è caratterizzata da sintomi come temperatura elevata e dolori muscolari e articolari.

Durante la somministrazione di Ferinject prestare attenzione a evitare uno stravaso paravenoso. Lo stravaso paravenoso di Ferinject nella sede della somministrazione può provocare irritazione della cute e potenzialmente colorazione scura di lunga durata nel sito della somministrazione.

Alcuni parametri ematici possono essere temporaneamente alterati, come è rilevabile nei test di laboratorio. Una dobbiamo conoscerla perchè comune: riduzione del livello di fosforo nel sangue. Attenzione pertanto ai pazienti che possano soffrire di ipofosfatemia. Anche perchè chi mai di noi pensa o dosa il fosforo?

Quanto farne?

Il fabbisogno individuale di ferro è determinato dal peso corporeo e del livello di emoglobina.

Una singola somministrazione di Ferinject non deve superare:

• 20 mg di ferro/Kg di peso corporeo per infusione endovenosa – 15 mg di ferro/kg di peso corporeo per iniezione endovenosa
• 1.000 mg di ferro (20 ml Ferinject)
• Per i pazienti in Dialisi: singola dose massima giornaliera di 200mg

La dose massima cumulativa raccomandata di Ferinject è circa di 1.000 mg di ferro alla settimana.

Ma quindi fatto il fabbisogno di ferro gabbato lo santo?

Bah in medicina è difficile essere assertivi. Ma a quanto posso aver capito, effettivamente può essere. Ne faccio massimo 1 g settimanalmente fino al raggiungimento della necessità marziale. Dopo circa 3 mesi ripeto il profilo marziale con dosaggio di ferro, ferritina e TSAT per controllo. Pertanto per circa tre mesi “siamo coperti”.

Cerchiamo di fare il punto

Quindi Ferinject ci permette tanto ferro tale da soddisfare il suo fabbisogno di almeno 3 mesi. Quindi possiamo dire che il suo utilizzo rivoluziona la terapia dell’anemia sideropenica.

Ma è economicamente sostenibile?

Facciamo uno studio piuttosto stupido.

Proviamo a confrontare il costo delle tre tipologie di ferro differenti.

Vedendo questa tabella possiamo dire che la prima scelta economicamente sarà sempre il ferro per os; ma in caso di necessità di incremento rapido della conta eritrocitaria, la scelta cadrà sul ferro endovena e non può essere scelto che il Ferijnect. Per una maggiore efficacia, una maggiore sicurezza ed un incredibile minor impatto sui costi aggiuntivi.

E’ il momento di celebrare la morte del ferlixit?

Facciamo un passo in più

La letteratura ha valutato anche econcomicante una gestione terapeutica di ferro endovenoso versus una modalità basata sulla trasfusione di emoderivati. Le conclusioni riportano: “The administration of ferric carboxymaltose for IDA management may be cost-saving compared with the standard care pathway“,come dimostrato dal lavoro di Quintana-Diaz et al. – link

Anche uno studio italiano del 2020 confermava nella nostra realtà una indubbia riduzione dei costi. link

Ma davvero possiamo pensare di sostituire la trasfusione di sangue con il ferro?

Il PBM

Il Patient Blood Management (PBM) è una strategia multidisciplinare e multimodale che mette al centro la salute e la sicurezza del paziente, garantendo l’appropriatezza della gestione, organizzativa e clinica, della risorsa sangue, con l’obiettivo di migliorare gli outcome clinici.

Questo approccio riduce in modo significativo l’utilizzo dei prodotti del sangue, affrontando tutti i fattori di rischio trasfusionale modificabili ancor prima che sia necessario prendere in considerazione il ricorso alla terapia trasfusionale stessa. Gli obiettivi sono: 1) miglioramento degli outcome clinici; 2) prevenzione della trasfusione evitabile; 3) riduzione dei costi di gestione. I tre pilastri per raggiungere tali obiettivi sono: 1) ottimizzazione della ematopoiesi; 2) minimizzazione delle perdite ematiche; 3) ottimizzazione della tolleranza all’anemia.

Pertanto Ogni trasfusione deve essere sempre il risultato di una scelta clinica indipendente i cui i benefici attesi superino i rischi correlati, in assenza di una possibile alternativa.

Pertanto, quando possibile, nei pazienti ospedalizzati e clinicamente stabili, non solo è raccomandata l’adozione di soglie trasfusionali restrittive ma, in caso di necessità trasfusionale, deve essere trasfusa una sola unità alla volta. Ma soprattutto è indicata la ricerca assidua di una strategia alternativa.

Una fiala di ferro per una sacca di EC?

La scheda tecnica del FCM ci dice che il livello di Hb deve essere rivalutato ad almeno 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di Ferinject per lasciare un tempo sufficiente a valutare gli effetti definitivi sulla eritropoiesi. Nel caso in cui il paziente richieda un ulteriore ripristino di ferro, è necessario ricalcolarne il fabbisogno.

Se uno tuttavia legge la letteratura, già a dieci giorni si evidenziano netti e signifcativi incrementi dei valori di emoglobina, anche di 3 g/dl. A 30-50 giorni in media si è assistito ad un incremento dei valori di emoglobina di 5-6 g/dl. Ma se uno interpella anche gli ematologici amici – loro ti dicono che in genere si ha la crisi reticolocitaria dopo poche ore – massimo 48-72 ore -successivamente l’emoglobina inizia a salire.

Rimane il mio dubbio: il ferinject può sostituire la trasfusione di emazie concentrate? la riposta ovviamente è dipende. Dipende dal contesto clinico. La risposta è sicuramente si nel giusto scenario.

Gli studi, anche se pochi, dimostrano come l’anemia sideropenica nei DEA è sottoriconosciuta, non appropriamente trattato con ferro e sovratrasfusa – dove tuttavia la trasfusione ha potenziali rischi: reazioni emolitiche – reazioni trasfusionali precoci e tardive – la TRALI (trasfusion related acute lung injury) – sovraccarico di volume – complicanze infettive ed immunodepressione (TRIM – Immunomodulazione associata alla trasfusione allogenica). Oltretutto il sangue allogenico non è una risorsa senza fine, con significativi costi per la società e il sistema sanitario.

Il trattamento dell’anemia dovrebbe essere stabilito secondo il tempo di insorgenza piuttosto che a seconda della severità. L’anemizzazione acuta – solitamente da emorragia – meno frequentemente da emolisi – potrebbe presentarsi con instabilità emodinamica e potrebbe richiedere la necessità di trasfusione ematica, mentre nell’anemia cronica, meccanismi compensatori si sviluppano ed i pazienti sono paucisintomatici, non richiedendo una trasfusione in urgenza.

Pertanto il nostro obiettivo non è trasfusione zero. Ma trasfusione giusta. Proviamo a capire meglio.

Insceniamo

Proviamo a fare alcuni scenari. Ricordando come uno dei nostri mentori afferma: non esistono anemie acute microchimiche.

• Primo scenario: paziente emodinamicamente instabile che sta sanguinando – sintesi: ma di cosa stiamo parlano? La trasfusione è salvavita. Il liquido giusto per sostituire ol sangue è il sangue.
• Secondo scenario: paziente emodinamicante stabile che sta avendo un sanguinamento maggiore – a prima sensazione la nostra risposa sarà: dovremo trasfonderlo – ma siamo proprio sicuri? Una volta controllato la fonte di sanguinamento, in base al quadro clinico potremo decidere cosa fare. Ana è stata sottoposto ad una terapia precoce endovena di ferro, permettendo di resistere all’impulso trasfusionale e notando una ripresa reticolocitaria già al 4 giorno di ricovero.
• Terzo scenario: anemia cronica non da carenza marziale – ma di cosa stiamo parlando? sicuramente non di ferro endovena o per os.
• Quarto scenario: anemia microcitica sospetta o sicura sideropenica. Qui la differenza la di deve fare. Quale sarà il nostro comportamento? Davvero dobbiamo trasfonderli o possiamo “limitarci” a terapia marziale?

Penso che la risposta sia, come sempre, nell’anamnesi, nei sintomi e nella clinica.

Semplificando e paradigmando: se la paziente arriva strisciano, ha dolore al petto al quinto passo che fa o sviene al quarto secondo difficile potrà andare via deambulando senza una trasfusione che farà risalire rapidamente i valori di emoglobina.

Se il paziente, la sua anamnesi (vedi cardiopatia ischemica, AOCP, evento cerebrovascolari) ed i suoi sintomi possono aspettare una settima prima di avere un effetto benefico sul valore di emoglobina, la trasfusione di sangue può essere evitata senza sembrare un atto di coraggio e sostituita con quello di ferro: endovena con FCM se vogliamo correggerla subito e tutto in piena sicurezza. L’infusione endovenosa di ferro neutralizza rapidamente i sintomi della carenza di ferro (stanchezza, difetto di concentrazione), mentre i sintomi dell’anemia si risolvono più lentamente. Anche solo oralmente, se non vi è nessun criterio di urgenza.

Letteratura

La letteratura conferma una tale idea e giustifica la correttezza di una tale gestione. In uno studio italia del 2020, due corti di pazienti con diagnosi di anemia sideropenica erano gestiti in modo tradizionale o in alternativa con ferrocarbossimaltosio. link

La somministrazione di FCM nel dipartimento di emergenza nei pazienti stabili emodinamicamente era associata a minor numero di trasfusioni (inappropriate), a minori costi, minore numero di ricoveri/degenza ospedalieri rispetto alla gestione tradizionale. E permetteva una sicura, efficace e rapido incremento dei valori di Hb dopo la dimissione dal DEA. I pazienti gestiti con Ferrobassimaltosio e successivamente dimessi non presentavo complicanze relativa alla condizione di anemia severa, che rapidamente veniva corretta.

In uno studio pubblicato a gennaio 2023 tale gestione veniva applicata con efficacia anche in valori di anemia estremamente severe (valore di Hb di 3.7 g/dl). link

Conclusione

La terapia marziale endovena è stato dimostrato essere efficace e sicura alternativa alle trasfusioni di sangue nella maggiore parte dei casi di anemia sideropenica severa e dovrebbe essere la terapia di prima scelta nei pazienti emodinamicamente stabili. Fondamentale come sempre un percorso lineare e collaudato con strutture extrapronto soccorso, in questo caso le “anemia clinics” o detto in italiano, le banche del sangue/medicina trasfusionale, con cui si deve iniziare a parlare la stessa lingua.

Rimane allora il dubbio: ma davvero dobbiamo eseguire una terapia in pronto per una situazione non ermegenziale? la risposta è nella vita quotidiana: quante volte il pronto da risposte di salute non urgenti. Ma soprattutto conoscere le nuove opzioni di terapia marziale permette un risparmio in termine di trasfusioni di emazie concentrare in un epoca di rarità di fornitura.

Forse il significato di questo post è non quando fare il ferro ma quando non fare la trasfusione. Perchè le indicazioni alla trasfusione in regime di urgenza sono forse davvero poche.

Dobbiamo fare nostre sole le raccomandazioni di “Choosing wisely”: “don’t transfuse more units of blood than absolutely necessary” e “don’t transfuse RBCs for ID without hemodynamic instability even with low Hb levels”. Nonostante ciò, ancora oggi un regime di ipertrasfusione si verifica fino al 90 % dei pazienti anemici che giungono in DEA. Cerchiamo di essere noi il cambiamento.

Possiamo creare quindi delle nuove soglie trasfusionali?

Bibliografia

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4. Beverina I et al. “A synchronized approach between Emergency Department and Anemia Clinic to intravenous iron treatment for very severe (Hb <7.0 g/dL) and extreme ( <5.0 g/dL) iron-deficiency anemia: short-, medium- and long-term efficacy and safety analysis”. Blood Transfus. 2023 Jan 12. doi: 10.2450/2023.0199-22
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