“Non riesce più a prendere le pastiglie di morfina”

Uno dei ruoli delle Cure Palliative domiciliari dovrebbe essere quello di evitare in modo proattivo gli accessi DEA di pazienti in fase avanzata di malattia, prevenendo sintomi e situazioni attese nel percorso patologico e preparando psicologicamente e  dal punto di vista pratico/tecnico/logistico il caregiver ed il paziente stesso a tali situazioni. Gli esempi possono essere molteplici: in un tumore testa-collo è sempre possibile un’emorragia acuta massiva o una dispnea ostruttiva acuta, in una SLA la dispnea refrattaria, in una neoplasia del pancreas l’occlusione alta.

Ma la situazione che si presenta forse nella totalità  dei casi di paziente che arriva alla fase di End 0f Life (prognosi attesa inferiore ai 15 giorni) è la impossibilità ad assumere terapia per os, in particolare la terapia per il dolore. E, spesso se il paziente ed il caregiver non sono stati preparati in tempo (perchè “è troppo presto per chiamare le cure palliative”), questa situazione porta il familiare/caregiver a presentarsi in DEA spaventati e con dolore non controllato.

Cosa fare in questi casi? Come dare indicazioni facilmente attuabili al domicilio al paziente ed ai suoi familiari?

Possiamo utilizzare le raccomandazioni sull’utilizzo degli oppioidi nel trattamento del dolore della EAPC (European Association for Palliative Care) pubblicate nel 2012. Da queste raccomandazioni si possono estrapolare alcune semplici regole, valide nel caso del paziente che non riesce più ad assumere terapia per os, ma anche in generale nella prescrizione di una terapia antidolorifica con oppioidi. Quelli che seguono quindi sono una serie di consigli pratici che potranno sembrare ovvi, ma che sovente, proprio perchè banali, si tende a non considerare:

1- la via da preferire dovrebbe sempre essere quella orale per chiari motivi di semplicità, empowerment del paziente, costi, gestibilità al domicilio, ecc.

2- nel prescrivere una terapia con oppioidi andrebbe sempre tenuto in considerazione la cosiddetta “titolazione”. Questa può essere riassunta con il concetto di iniziare con bassi dosaggi di oppioide long acting ATC (Around The Clock) lasciando al paziente la possibilità di ricorrere ad un dosaggio short acting (calcolato con la regola del 1/6 della dose ATC giornaliera) in caso di dolore non controllato; dopodichè rivalutare e rimodulare quotidianamente il dosaggio della formulazione ATC in base alla quantità di dose rescue utilizzata (gli incrementi della dose ATC di solito dovrebbero essere del 25-50% della dose precedente, senza paura di raggiungere alti dosaggi).

3- non esistono essenzialmente oppioidi “migliori” di altri; la morfina è l’oppioide più utilizzato, più economico e più conosciuto nel suo profilo famacologico e farmacodinamico. Rimane il farmaco di scelta anche nel controllo del sintomo dispnea e quindi può essere utilizzato come la classica “fava per prendere due piccioni” in pazienti respiratori (molto interessante questo studio – Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease  – che meriterebbe un post ad hoc). E’ inoltre l’unica molecola di cui in Italia esistono tutte le formulazioni long e short acting orali e parenterali. Unico inconveniente: bisogna fare molta attenzione in caso di insufficienza renale per rischio di accumulo di metaboliti attivi (segno clinico tipico sono le clonie, più precoci delle famigerate depressione respiratoria e miosi pupillare).

Nell’insufficienza renale la molecola di scelta è il fentanyl, presente in Italia in formulazione transdermica, formulazioni sublinguali/transmucosali/nasali (a rapidissima azione, ora molto “di moda” con l’avvento del concetto di Breakthrough Cancer Pain, molto costose e da scheda tecnica utilizzabili solo in pazienti con diagnosi oncologica -sic- ed in terapia ATC con almeno una dose equivalente di 60 mg di morfina per os) e fiale (poco utilizzate in Cure Palliative). I famosi “cerotti” non dovrebbero mai essere tagliati in quanto mezzo cerotto non garantisce la somministrazione di metà dosaggio. Inoltre questi non andrebbero utilizzati per la titolazione poichè per raggiungere lo steady state la via transdermica impiega tra le 12 e le 24 ore (si cade spesso nell’errore di aumentare frettolosamente il dosaggio di un cerotto pensando non sia sufficiente quando in realtà il dosaggio che abbiamo appena “appiccicato” non è ancora effettivamente “in azione”; da qui il rischio di di trovarsi dopo qualche giorno in overdose…).

Gli altri oppioidi presenti in italia sono l’ossicodone (long acting e short acting solo però associato a paracetamolo, che ne limita la maneggevolezza), l’ idromorfone (solo long acting), la buprenorfina (agonista/antagonista con effetto tetto, in formulazione transdermica, fiale e cp sublinguali utilizzate soprattutto nei Sert). Ogni oppioide ha una dose equivalente rispetto alla morfina per os in base alla sua potenza

(*) Example: 60 mg oral morphine to 35 μg/h TD buprenorphine (equivalent to 0.8 mg per 24 h). (**) Example: 60 mg oral morphine to 25 μg/h TD fentanyl (equivalent to 0.6 mg per 24 h).

Il metadone è utilissimo nei dolori “difficili” con componente neuropatica, ma per il suo profilo farmacocinetico difficilmente prevedibile è utilizzabile solo da mani esperte.

4- Per “rotazione degli oppioidi” (switching) si intende il passaggio da un oppioide forte ad un altro oppure da una via di somministrazione ad un’altra. La rotazione può essere attuata perchè l’oppioide che stiamo usando non sta dando una ottimale copertura del dolore al costo di effetti collaterali eccessivi, oppure, più frequentemente, perchè la via di somministrazione fin qui utilizzata non è più praticabile.

5- Le vie alternative alla via orale sono la via transdermica (molto comoda al domicilio per l’ATC, non necessitando di microinfusori o elastomeri, ma con la limitazione di una scarsa affidabilità nell’assorbimento in pazienti cachettici, oppure in ambienti molto caldi o molto freddi per eccessiva sudorazione o vasocostrizione cutanea, tipica anche dell’end of life), la via endovenosa (la più immediata, ottima per la titolazione rapida, ma di difficile gestione al domicilio, soprattutto in assenza di accessi venosi stabili), dove non può inoltre essere utilizzata per terapia estemporanea dal caregiver. Altre vie alternative sono le vie peridurale e intratecale (utilizzate in ambito specialistico antalgico) e la via sottocutanea.

Quest’ultima via è la più indicata nel paziente in cure palliative  per la sua facilità di utilizzo soprattutto da parte del caregiver “laico” al domicilio, richiedendo solamente un breve e semplice training. Può essere utilizzata sia per la somministrazione della terapia ATC, soprattutto se in associazione ad altre terapie in continuo (benzodiazepine, antipsicotici, anticolinergici), sia per la gestione della terapia per sintomi attesi (per il dolore e anche per tutti gli altri sintomi tipici del paziente in end of life). Questa via inoltre permette, in mancanza di microinfusori od elastomeri, la somministrazione ad orario (ogni 4 ore in condizioni di funzionalità renale nella norma) di boli ripetuti di morfina da parte del caregiver. Per la comodità del paziente e del caregiver stesso, può essere inoltre posizionato un angioset sottocutaneo per evitare punture ripetute.

Gli unici oppioidi disponibili per via parenterale sono la morfina, il metadone, i tramadolo ed il fentanyl. Tra questi il più utilizzato in cure palliative è la morfina (in UK l’oppioide parenterale di scelta è la diamorfina, aka eroina…).

Per calcolare il dosaggio equianalgesico è necessario calcolare la dose equivalente a morfina orale che il paziente sta assumendo e dopodichè dividerla per 2 per ottenere la dose equivalente a morfina sottocutanea oppure dividerla per 3 per ottenere la dose equivalente a morfina endovenosa. Per il metadone la dose parenterale (ev o sc) è pari a 1/2 della dose per os. Le principali app mediche hanno tutte ormai uno strumento per calcolare le dosi equianalgesiche, tra i diversi calcolatori (come tra le differenti linee guida) possono riscontrarsi differenze di rapporto, specialmente per quello che riguarda l’ossicodone  (il cui rapporto con la morfina orale può variare da 1,5 a 2) e la morfina parenterale (per alcune scuole il rapporto è sempre di 1/2 rispetto alla morfina orale sia per l’endovena che per il sottocute).

Un’ultima accortezza al momento della rotazione è quella di ridurre sempre la dose equivalente del 20-25% per evitare il rischio di effetti collaterali da eccesso di oppioidi a causa del fenomeno della tolleranza crociata incompleta dei vari recettori oppioidi alle diverse molecole / vie di somministrazione.

Quindi, ad esempio, per un paziente in terapia con ossicodone a rilascio prolungato 40 mg x 2, nel momento in cui debba essere ruotato a morfina sottocutanea, il calcolo sarà: 80 mg/die di ossicodone = 160 mg/die di morfina per os = 80 mg/die di morfina sottocute, da ridurre ulteriormente del 20-25% –> 60 mg/die di morfina sottocute. Questa terapia potrà essere somministrata in microinfusore sottocute o, in mancanza di questo, in boli ripetuti ogni 4 ore di 1/6 della dose. La terapia in caso di dolore incidente che potrà essere somministrata sarà pari ad 1/6 della dose totale, cioè morfina 10 mg sc, che, sempre considerando l’emivita della morfina parenterale (in funzionalità renale nella norma), sarà ripetibile dopo 4 ore.

E’ normale che in certi tipi di dolore (ad esempio dolore osseo da frattura al momento della mobilizzazione, dolore a livello di ulcere al momento della medicazione) sia necessario ricorrere più volte al giorno a terapia rescue. Possono esistere inoltre dolori episodici intensi, per definizione non prevedibili o prevenibili per i quali neppure l’incremento della terapia ATC ha successo, ma che richiedono invece l’utilizzo di formulazioni di oppioide a rapidissimo assorbimento, analogo alla somminitrazione endovenosa, come quelle di fentanyl transmucosale o intranasale. Questo tipo di dolore è stato definito come Breakthroug Cancer Pain (BTcP).

6- gli oppioidi deboli (oppioidi caraterizzati da una dose tetto, oltre la quale non aumenta la potenza anlgesica ma solo gli effetti collaterali; tramadolo e codeina in Italia, più il nuovo arrivato tapentadolo) possono essere bypassati nei dolori moderati e possono essere sostituiti direttamente da oppioidi forti a bassi dosaggi in titolazione, evitando così’ di sottoporre il paziente ad ulteriori rotazioni al  raggiungimento dell’effetto tetto.

7-  i farmaci adiuvanti sono farmaci non puramente analgesici che vengono associati al farmaco oppioide di base per potenziarne l’effetto, spesso indirizzati su uno specifico tipo di dolore. I più usati sono il gabapentin, il pregabalin e l’amiltriptilina per il dolore neuropatico, gli steroidi in dolori da compressione, gli antispastici nel dolore colico, le benzodiazepine per la loro funzione miorilassante e sulla componente ansiosa/anticipatoria di alcuni tipi di dolore. Anche i FANS possono essere utilizzati come adiuvanti, spesso sul dolore osseo, oltre ad avere un certo effetto sulla cachessia neoplastica. Da tenere d’occhio l’insufficienza renale e la  funzionalità epatica (tantissimi sono i pazienti in terapia per mesi con il famigerato 1 g x 3 di paracetamolo…).

8- infine attenzione alla stipsi, l’unico sempre presente effetto collaterale da oppioidi. Utile sempre prescrivere un lassativo insieme agli oppioidi (anche per le formulazioni associate al naloxone…).

9- purtroppo il dolore non è l’unico sintomo o problema che il paziente in fase avanzata di malattia presenta, ma è spesso il primo sintomo che viene riferito al medico. Un buon controllo delle altre problematiche (campo in cui un vero servizio di Cure Palliative, per essere veramente utile,dovrebbe intervenire precocemente) porta inevitabilmente ad un miglior controllo del dolore e viceversa. E qui si apre il concetto di Dolore Totale, vera e propria sfida alla cooperazione e collaborazione tra professionisti diversi dell’intero sistema socio/sanitario…