Ioan anche tu?
Ioan era giunto in PS per la comparsa di febbre e difficoltà respiratoria da alcuni giorni. Ennesimo paziente del mio turno “Sospetti Covid-19”. Era il quindicesimo della giornata.
Con un enorme BIAS di fondo, preparatissimo sulla gestione di questa nuova pandemia globale che ha di incanto cancellato tutte le altre patologie, eseguo esattamente ciò che devo. Valutazione obiettiva, emogasanalisi arteriosa ed esami ematici, walking test ed ecografia toracica. Tutto perché di questi tempi è scontata la positività al coronavirus; l’importante è la valutazione di un eventuale interessamento polmonare da COVID-19.
Ioan perchè non mi parli?
Recupero l’anamnesi dai dati scarni del pre-triage e mi accontento. Colpevolmente. Anche perchè Ioan in ospedale è da solo, ovviamente, di questi tempi. E non sembra capire minimamente le mie domande. La pesante FFP2 che tengo sul volto mi convince ad evitare di proseguire la mia indagine conoscitiva. La sua nazionalità di provenienza mi induce il preconcetto GRAVISSIMO che la mancanza di risposta alle mie domande sia determinata da una barriera linguistica completa. Proseguo con gli altri pazienti in lista e lascio Ioan, in attesa del risultato degli accertamenti, seduto davanti al mio ambulatorio, da solo. Senza ascoltare davvero il suo silenzio.
Ioan perchè non me lo hai detto?
Come in tutte le situazioni, sarà il sesso femminile a salvare quello maschile (rappresentato in questo caso da me e da Ioan)
Il telefono dell’ambulatorio squilla. La moglie di Ioan chiede di parlarmi. Con voce preoccupata mi racconta l’incapacità al risveglio del marito di esprimersi in modo appropriato. Chiedo se capisce solo il rumeno. Mi risponde come se appartenessi ad un altro pianeta: “No è 40 anni che è in italia, solitamente parla l’italiano come lei.”
Da lì il percorso è classico: TC encefalo con studio vascolare, vista neurologica e puntura lombare. Esecuzione di film array esteso su liquor: ecco è lui. E’ giunto anche lì.
A fine turno vado a casa. Ioan no, putroppo. Intubato per uno stato di male epilettico ingravescente viene trasferito in terapia intensiva. Passeggio accompagnato da pensieri che mi terranno compagnia per alcune settimane: il senso di colpa per una valutazione colpevolmente superficiale. E la scoperta che dopo averci portato vie le nostre certezze, averci rubato il tempo, averci riempito la mente di paura, averci tolto il fiato, lo stesso virus, adesso, può anche insinuarsi nel nostro cervello.
Chi sei realmente?
Mi metto a fare l’unica cosa che in tempi di pandemia e di ansia mi aiuta a mantenere la mente lucida, lo sguardo fiero e la schiena dritta. Mi metto a studiare. Cerco di capire in effetti quali e quante possono essere le manifestazioni extrapolmonari note del COVID-19.
Da dove inizio?
Ovviamente da Pubmed. Una ricerca veloce mi informa che i virus respiratori classici (virus influenzale, virus respiratorio sinciziale e coronavirus) hanno un potenziale neuroinvasivo documentato con capacità di danneggiare le cellule del SNC sia direttamente sia indirettamente tramite una disregolazione del sistema immunitario. Esattamente come le fasi di danno polmonare, divenute ormai cosi tristemente note.
Un unico case report del 2020 riporta la testimonianza di un encefalite da coronavirus (non il SARS-CoV-2 ma il HCoV-OC43) in un bimbo immunodepresso affetta da leucemia linfoblastica acuta. La terapia, empirica per quanto riferito dagli autori dell’articolo, è stata condotta con l’antivirale più noto di questi tempi – lopivanir/ritonavir. Tuttavia il trattamento non ebbe successo ed il bimbo morì pochi giorni dopo. A rileggerlo oggi, sembra un incipit drammatico, triste profezia di un angoscio futuro imminente.
Mi rivolgo al mio secondo amico. Uptodate. Nella sezione dedicata al COVID-19 cerco le possibile manifestazione cliniche extrarespiratorie. In aggiunta ai sintomi respiratori “classici”, coinvolgimento oculare con congiuntiviti, sintomi gastrointestinali, cefalea con disgeusia ed anosmia sono le “altre” modalità di presentazione clinica. Le complicanze citate includono aritmie, myocardial injury sotto forme di miocardite e quadri di shock. Nessuna citazione di encefalite. Ma revisionando la recente letteratura è evidente come i due organi “nobili” per eccellenza come il cuore ed il cervello possano essere colpiti e danneggiati.
Cuore Malato
La letteratura recente riporta come circa il 7-27.8% dei pazienti COVID-19 ospedalizzati presentino un danno miocardico infezione correlato (infiammatorio o ischemico), definito come un incremento del dosaggio di troponina ad alta sensibilità e/o nuove modifiche elettrocardiografiche od ecocardiografiche.
Alcuni elementi comuni alle diverse revisioni in letteratura sono estremamente interessanti. Sicuramente l’elevato peso prognostico negativo di un coinvolgimento miocardico: tale interessamento sale al 22-59% (a seconda delle diverse casistiche) nei pazienti con una forma severa di malattia. Rilevante anche la cinetica dell’incremento “troponinico”: una cinetica esponenziale rispetto ad un andamento a plateau sottolinea un possibile danno non solamente diretto virus mediato (prima fase) ma verosimilmente immunomediato (da cytokine storm – seconda fase) che condiziona fortemente, ulteriormente e negativamente la prognosi di questi pazienti.
Cervello Malato
Evidenze ormai diffuse mostrano come i coronavirus, ed il SARS-CoV-2 per similitudine di classe, non siano solamente confinati al tratto respiratorio ma che possono invadere (tramite diffusione ematogena o neurone-retrogrado) il sistema nervoso centrale inducendo patologia neurologica.
Uno studio cinese, condotto nella tristemente famosa regione di Wuhan, ha valutato la frequenza di disturbi neurologici in una coorte di 234 pazienti covid-19 ricoverati. Il 36.4% dei pazienti mostrava generici sintomi neurologici. La presenza di tale coinvolgimento correlava con una forma di malattia clinicamente e laboratoristicamente più severa.
I sintomi neurologici sono stati classificati in tre categorie: malattie o sintomi del Sistema nervoso centrale (SNC); sintomi del Sistema Nervoso Periferico (SNP); sintomi neuromuscolari (danno muscolare definito come mialgia associato ad un valore di CK > 200 U/L).
In particolare l’8.9% manifestava sintomi neurologici a carico del SNP (ipogeusia, iposmia e nevralgie), il 10.7% manifestava disordini neuromuscolari ed il 24.8% sintomi o malattia “centrali”. Fra i pazienti con forma severa, il 6% presentava con una malattia cerebrovascolare acuta (4 pazienti con stroke ischemico ed 1 paziente con uno stroke emorragico) , il 17% un’alterazione dello stato di coscienza.
Anche eliminando i disturbi muscolari (non considerandoli per forza come una manifestazione neurologica), circa 1/4 – 1/3 dei pazienti covid-19 positivi presentano sintomi neurologici centrali o periferici. Se in modo molto grossolano e grezzo raggruppiamo i pazienti con alterazioni dello stato di coscienza ed un evento epilettico (possibili e comuni modalità di presentazione delle encefaliti clinicamente significative), questo rappresenta circa il 8% dei pazienti, il 15.9% dei pazienti con forma severa.
In Sintesi
La letteratura esistente è scarna e sicuramente con limiti metodologici e ci dice poco, forse nulla, di più rispetto a ciò che potevamo già immaginare. Il 2019-nCoV non ha un unico bersaglio. Come interagisce con il polmone attraverso il recettore ACE2, così può “introdursi” in altri organi: l’occhio, il sistema gastrointestinale, il SNP, il tessuto muscoloscheletrico ma anche, con un significato prognostico molto più rilevante, il cuore ed il SNC. Sicuramente i pochi dati pubblicati forniscono una frequenza di interessamento di questi organi nobili decisamente superiore rispetto alla mia impressione clinica quotidiana.
Tuttavia l’interessamento di tale organi, nonostante sia prognosticamente infausto, non da per il momento indicazioni terapeutiche differenti. Su questo aspetto penso possa e debba essere necessario e priritario un lavoro di approfondimento, arrivando ad un personalizzazione ed una differenziazione della terapia per il SARS-CoV-2 a seconda della fase di malattia e dell’organo/organi coinvolti.
Probabilmente durante questo periodico pandemico, i pazienti con disturbi neurologici e cardiologici dovrebbero essere considerati come sospetti COVID-19 per evitare una misdiagnosi e prevenire trasmissione e nuovi contagi. Anche perchè, come mostrato nei lavori di revisione, una buona parte di questi pazienti si presentava in DEA senza il sintomo di presentazione cardine da cui spesso inizia il nostro sospetto diagnostico – ossia la febbre e la tosse. Allo stesso tempo pazienti COVID-19 confermati che sviluppano un coinvolgimento cardiaco e neurologico dovrebbero essere considerati come forme di malattia ad evoluzione severa, esattamente come la comparsa di ARDS o di MOFS.
Sarà fondamentale lavorare sugli aspetti eziopatogenetici per capire, a secondo di quale modalità di danno prevale, quale tipo di terapia adottare (antivirale vs immunomodulante).
Bibliografia
- Desforges M, Le Coupanec A et al. “Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System?”. Viruses. 2019 Dec 20;12(1)
- Bohmwald K, Gálvez NMS et al. “Neurologic Alterations Due to Respiratory Virus Infections.” Front Cell Neurosci. 2018 Oct 26;12:386.
- Nilsson A, Edner N. “Fatal encephalitis associated with coronavirus OC43 in an immunocompromised child”. Infect Dis (Lond). 2020 Feb 18:1-4
- https://www-uptodate-com.bvsp.idm.oclc.org/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19
- Clerkin KJ, Fried JA. “Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease”. Circulation. 2020 Mar 21
- Zhou F, Yu T et al. “Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study”. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062
- Madjid M, Safavi-Naeini P et al. “Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review” JAMA Cardiol. 2020 Mar 27.
- Shi S, Qin M et al. “Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China”. JAMA Cardiol. 2020 Mar 25
- Guo T, Fan Y et al. “Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27
- Siddiqi HK, Mehra MR. “COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging Proposal”. Journal of Heart and Lung Transplantation.
- Li YC, Bai WZ et al. “The neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID‐19 patients”. J Med Virol. 2020 Feb 27.
- Ling Mao, Mengdie Wang et al. “Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study”. https://doi.org/10.1101/2020.02.22.20026500
