Overdose da calcio antagonisti: che fare…

Un’intossicazione acuta da calcio antagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem non è certo un evento frequente, ma quando capita è tutt’altro che una situazione semplice da gestire. Esistono una serie di presidi terapeutici, ognuno con i suoi pro e i suoi contro, ma purtroppo non esistono studi randomizzati in grado di darci delle certezze su quale sia il giusto atteggiamento da tenere. In considerazione del fatto che l’ipotensione  lo shock rappresentano uno delle manifestazioni critiche di questa overdose vengono talora utilizzati farmaci vasopressori, ma quanto sono sicuri? Il loro utilizzo non può peggiorare l’ipopersfusione e le lesioni ischemiche d’organo eventualmente presenti o crearne di nuove? Possono rappresentare una valida alternativa  terapeutica all’attualmente diffuso protocollo che prevede l’uso di glucosio e insulina?

Al fine di valutare proprio questi aspetti, in un importante centro tossicologico degli Stati uniti è’ stato condotto uno studio retrospettico recentemente  pubblicato su Annals of Emergency Medicine dal titolo: Critical Care Management of Verapamil and Diltiazem Overdose With a Focus on Vasopressors Vediamolo insieme

Lo studio ha preso in esame pazienti di età superiore a 14 anni ricoverati in ospedale presso il servizio di tossicologia a seguito di un’ovedose di diltiazem o verapamil, confermata con esame cromatografico sulle urine, nel periodo compreso tra il 1 gennaio 1987 e il 15 settembre 2012. Con lo scopo di valutare un eventuale diverso outcome è stato analizzato un altro gruppo  di pazienti di cui, pur in presenza di  un’ anamnesi positiva per l’assunzione dei sopracitati calcio antagonisti, non era disponile l’esame delle urine di conferma.

Risultati

• 48 pazienti sono stati considerati eligibili  con un range di età compreso tra 15 e 76 anni e una mediana di 45 anni, il 52% era di sesso maschile.
• Il 50% delle intossicazioni era costituito da verapamile
• I vasopressori sono stati somministrati nel 69% dei pazienti (33), spesso in combinazione. Il dosaggio massimo di infusione è stato:
  • adrenalina 150 μg/minuto
  • dopamina 100 μg/kg per minuto
  • dobutamina 245 μg/kg per minuto
  • isoproterenol 60 μg/minuto,
  • fenilefrina 250 μg/minuto
  • noradreanalina 100 μg/minute
• L’uso dell‘iperinsulinemia euglicemica è stato offerto a 3 pazienti che sono stati anche sottoposti alla terapia con multipli vasopressori
• Sono state rincontrate 8 probabili o possibili lesioni ischemiche in 5 dei 48 pazienti, 6 di queste lesioni erano già presenti prima dell’inizio della terapia con vasopressori
  • 3 pazienti manifestarono un sanguinamento gastrointestinale e 1 ebbe un’ischemia intestinale
  • in 1 caso la risonanza magnetica suggerì una lieve ischemia cerebrale, senza però evidenza clinica di infarto
  • 3 pazienti svilupparono una necrosi tubulare acuta che si risolse in tutti i casi.
  • 3 pazienti furono vittima di un arresto cardiaco esordito prima dell’inizio dell’infusione con vasopressori e tutti furono rianimati con successo
  • Dei 48 pazienti 1 mori a causa di una sindrome da insufficienza  multiorgano
• Nel gruppo di intossicati in cui il test di conferma sulle urine non era disponibile costutuito da 12 pazienti, 4 vennero trattati con vasopressori, 2 svilupparono una necrosi tubulare acuta comunque antecedente all’uso dei vasopressori stessi

Conclusioni

Nello studio l’overdose da diltiazem o verapamil fu trattata con vasopressori senza l’uso del protocollo dell’iperinsulinemia euglicemica tranne in 3 casi.
Le lesioni ischemiche sono state un’eccezione e di solito erano presenti prima dell’uso dei vasopressori. l’unico decesso non è stato conseguenza diretta della terapia con vasopressori.
Gli autori concludono che, nello studio da loro effettuato, la terapia della overdose da calcio antagonisti non diidropiridinici con vasopressori è sicura e priva di importanti sequele.

Nello stesso numero del giornale è presente un editoriale di commento a questo articolo: What Is the Best Treatment for Acute Calcium Channel Blocker Overdose? in cui viene inoltre fatta una breve disamina di questa intossicazione.

L’impatto di questa overdose è rilevante anche in termini numerici considerando che l’American Association of Poison Control Centers ha segnalato che le ospedalizzazioni per questa patologia sono state, negli Stati Uniti, oltre 2000 all’anno e nel 2011 si sono verificate 90 complicanze gravi e 26 decessi.

In considerazione che molte preparazioni di calcio antagonisti sono in formulazione ritardo è bene somministrare precocemente  carbone attivato e sottoporre i pazienti a irrigazione intestinale.

L’autore dell’editoriale obietta che nonostante gli autori dell’articolo abbiano focalizzato la loro attenzione sui vasopressori hanno usato il calcio in 38 su 48 pazienti e il glucacone in 26.
Le dosi di vasopressori usate sono state poi maggior dell’abituale con dosaggi medi di noradrenalina di 1o0 gamma/minuto e di dopamina 100 gamma/kg.
Molti pazienti poi ricevettero più di un vasopressore.
In queste condizioni è difficile pensare che questa terapia non possa essere causa di lesioni ischemiche e  che i valori di creatinina rappresentino di per se un segno di ischemia renale preesistente, potendo invece essere un segno di una insufficienza renale pre-renale.

Quello che invece propone l’editorialista è un approccio basato sul tipo di calcio antagonista e lo stato fisiologico del paziente.

Tutti gli intossicati dovrebbero essere sottoposti a:

• appropriata terapia di supporto compresa la ventilazione meccanica se necessaria
• aggressiva decontaminazione intestinale in assenza di evidenza clinica di occlusione intestinale
• boli di cristalloidi

Pazienti in shock da vasodilatazione (estremità calde, tachicardia, ecocardiogramma che dimostri una cardiopatia ipercinetica, basse resistenze periferiche al monitoraggio invasivo) si gioveranno dei vasopressori come la noradrenalina e la fenilefrina, mentre in questi casi l’uso di calcio, glucosio e insulina o glucagone raramente sarà di aiuto

Pazienti con bradicardia severa o blocchi atrioventricolari avranno beneficio dal posizionamento di un pace maker, anche se talora si assiste a una mancanza di cattura, o da infusioni di atropina, glucagone, isoproterenolo dopamina o dobutamina. Il calcio meno frequentemente è in grado di antagonizzare questo effetto collaterale sebbene un tentativo con alte dosi possa essere fatto.

Quanto calcio somministrare? Non ci sono criteri o linee guida precise

• E’ razionale seguire i livelli di calcemia avendo come target una calcemia di 15-20 mg/dl. Se non sono raggiunte risposte adeguate con questi valori meglio cercare altre strade che non salire con le dosi, tenendo presente che livelli di calcemia elevati possono determinare arresto cardiaco
• E’ possibile utilizzare sia il calcio cloruro che quello gluconato al 10%, quest’ultimo sebbene in grado di liberare una quantità inferiore di calcio è meno irritante per le vene e quindi non necessità dela somministrazione attraverso un catetere venoso centrale

L’utilità dell’uso del glucagone nell’intossicazione da calcio antagonisti è dubbia al di fuori di una coingestione da farmaci alfa adrenergici. E’ inoltre un’antidoto costoso e spesso non disponibile nei singoli ospedali nella quantità adeguata

Trattamento con alte dosi di insulina in condizioni di euglicemia.

• Il suo uso si base su evidenze in studi animali di superiorità rispetto alla terapia con glucagone o adrenalina e si basa sull’idea che possa migliorare il metabolismo dei carboidrati a livello del muscolo cardiaco
• Abitualmente si inizia con un bolo di 1 U/kg seguita da un infusione di 1-10 UI kg/h ma sono riportate in letteratura anche dosi sino a 22 U/kg/h
• Adeguato monitoraggio e  supplementazione di glucosio e potassio sono ovviamente necessari

Somministrazione endovenosa di lipidi

Questo tipo di trattamento è stato proposto per l’overdose di farmaci solubili nei lipidi quali diltiazem e verapamil. Il suo uso si basa su case report sebbene esista un razionale nell’approccio di sequestrare i calcio antagonisti all’interno dell’emulsione di lipidi riducendone le concentrazioni plasmatiche

L’autore dell’editoriale conclude che al momento non si sente di abbandonare trattamenti come il calcio o l’iperinsulinemia euglicemica pur in assenza di studi randomizzati. L’uso delle emulsioni di lipidi poi potrebbe essere considerato come un trattamento di salvataggio nei pazienti non responsivi alle terapie usuali.

Viene poi enfatizzato l’uso dell’ecocardiogramma al letto del paziente come strumento in grado di aiutarci nel trattamento. pazienti infatti con una funzione cardiaca depressa è probabile che si gioveranno più facilmente di presidi terapeutici quali: calcio, dopamina, dobutamina e alte dosi di insulina

Considerazioni personali
Sono convinto che molti di voi obietteranno: “che necessità c’era di approfondire un tema come questo, tanto telefoniamo sempre al centro anti veleni.” Giusta osservazione. E’ sempre bene, anzi è doveroso contattare i colleghi del CAV, soprattutto in caso di intossicazioni gravi come queste, ma è bene ricordare che la gestione del paziente è nostra.Cosa fare poi se le linee telefoniche sono intasate dalle troppe richieste di aiuto e il nostro paziente deteriora rapidamente?
Ho quindi trovato estremamente interessante  l’approccio confezionato sul paziente a seconda della presentazione clinica anche attraverso l’uso dell’esame ecocardiografico.
Qualche riserva di tipo “emotivo” mi deriva ad esempio dal raggiungere concentrazioni plasmatiche di calcio doppie del normale o nel praticare un bolo di 70 UI di insulina pronta in un paziente euglicemico di 70 kg di peso, proseguendo poi con analogo dosaggio da infondere ogni ora.
Come sempre interessato a sentire il vostro punto di vista.