PARAMEDIC2: Adrenalina vs. Placebo nell’Arresto Cardiaco extra-ospedaliero

Fin dall’introduzione delle linee guida sulla gestione del paziente adulto e pediatrico in arresto cardiaco l’adrenalina è sempre stata il farmaco di prima linea per la gestione degli arresti cardiaci con ritmo defibrillabile e non nonostante le povere evidenze di letteratura dimostranti l’efficacia di questo farmaco.

È stato dimostrato che l’adrenalina aumenta la sopravvivenza a breve termine (ROSC) alterando però il flusso cerebrale del microcircolo. Rimane il dubbio se ciò si traduca o meno in maggiori esiti neurologici avversi a lungo termine. Studi osservazionali pubblicati negli ultimi anni suggeriscono un’associazione tra adrenalina e peggior qualità di vita a lungo termine.

Perché l’adrenalina viene usata nell’arresto cardiaco e perché potrebbe essere dannosa?

Il suo meccanismo di azione si basa sulla stimolazione dei recettori α-1 nella muscolatura liscia vascolare provocando vasocostrizione con conseguente aumento della pressione aortica diastolica, della pressione di perfusione coronarica (CPP) e della pressione di perfusione cerebrale (CePP). L’aumento della pressione di perfusione coronarica è fortemente associato al ROSC [1]. Nonostante il flusso ematico cerebrale e coronarico sia aumentato dall’adrenalina, il microcircolo potrebbe essere ridotto. Una volta ottenuto il ROSC le concentrazioni plasmatiche di adrenalina eccessive sviluppano tachicardia (aumentando la domanda di O2) e aritmie (TV e FV).

Ci sono numerosi meccanismi per cui l’adrenalina somministrata in caso di arresto cardiaco potrebbe causare danni, di seguito alcuni:

1. In modelli animali è stato dimostrato che l’adrenalina aumenti la pressione di perfusione coronarica (associato a più possibilità di ottenere un ROSC) alterando però il microcircolo cerebrale con conseguente peggioramento dell’ischemia cerebrale.
2. L’adrenalina aumenta la frequenza con cui l’arresto cardiaco si converte da una PEA ad un ROSC o ad un ritmo defibrillabile a costo però di una maggiore instabilità cardiaca, una frequenza più elevata di re-arresto dopo il ROSC e una predisposizione maggiore allo sviluppo di aritmie ventricolari (TV e FV) [2].
3. L’adrenalina causa acidosi lattica e iperglicemia da stress, condizioni entrambe associate a peggiori outcome dopo l’arresto cardiaco [3, 4, 5].
4. Lo sviluppo di complicanze infettive è comune dopo un arresto cardiaco e sono associate ad esiti peggiori [6]. Gli effetti immunoregolatori dei β-agonisti sono ben chiari e riducono la difesa dell’organismo alle infezioni [7] contribuendo ad una maggiore suscettibilità allo sviluppo di sepsi dopo la rianimazione.

Anche se la somministrazione di adrenalina rimane uno degli interventi ALS più comuni e sembri aumentare il tasso di ROSC dopo l’arresto cardiaco, il suo effetto sugli outcome a lungo termine è molto meno certo. Diversi studi su animali indicano che il flusso di sangue globale verso gli organi vitali è generalmente aumentato ma al contrario come dimostrato da studi su animali il microcircolo può essere alterato dall’adrenalina. Molti studi clinici osservazionali documentano un’associazione tra l’uso di adrenalina e outcome peggiori a lungo termine, mentre altri mostrano un’associazione tra l’uso precoce di adrenalina e migliori risultati a lungo termine.

PARAMEDIC-2 Trial

Lo studio PARAMEDIC-2 (Pre-hospital Assessment of the Role of Adrenaline: Measuring the Effectiveness of Drug administration In Cardiac arrest)è stato recentemente pubblicato sul NEJM lo scorso 18 luglio 2018 e avrebbe dovuto portare con sé una certa chiarezza sul ruolo dell’adrenalina nel trattamento dell’arresto cardiaco extra-ospedaliero.

Questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha incluso pazienti colpiti da arresto cardiaco extra-ospedaliero (OHCA) trattati con manovre di rianimazione avanzata (ACLS) e con nessuna risposta al ciclo iniziale di RCP e defibrillazione. I pazienti in arresto cardiaco da anafilassi o asma grave, i minori di 16 anni e le donne gravide sono stati esclusi. Adrenalina e placebo sono stati preparati in siringhe identiche e collocati in confezioni di dieci siringhe pre-randomizzate. I risultati oggetto di analisi sono stati la sopravvivenza a 30 giorni, alla dimissione ospedaliera, a 3, 6 e 12 mesi; la qualità della vita correlata alla salute e gli esiti neurologici alla dimissione ospedaliera e a 3 e 6 mesi.

I 10.623 pazienti in esame, randomizzati nei due gruppi, hanno ricevuto 1 mg di adrenalina o placebo somministrato per via endovenosa o intraossea ogni 3-5 minuti. Di questi, 8.014 sono stati arruolati per-protocollo e inseriti nell’analisi finale suddivisi nei due gruppi in modo eguale, 4.015 in quello dell’adrenalina e 3.999 in quello del placebo. La maggior parte delle esclusioni son dovute al fatto che l’adrenalina è stata somministrata prima dell’arrivo dei paramedici specificamente formati all’esecuzione dello studio o perché è stato ottenuto il ROSC prima della randomizzazione.

La popolazione studiata rispecchia a grandi linee la classica distribuzione dei pazienti colpiti da arresto cardiaco extra-ospedaliero. L’età media dei partecipanti è stata di 69 anni e il 65% di essi erano uomini. Tre arresti cardiaci su quattro sono avvenuti in casa e in oltre il 90% dei casi la causa è stata medica. Al momento dell’arrivo dei paramedici circa il 20% dei pazienti presentavano un ritmo defibrillabile (TVsp o FV) e sei ogni dieci pazienti venivano massaggiati dagli astanti. In entrambi i gruppi è di circa 6 minuti il tempo di risposta medio, ossia tra la chiamata di emergenza e l’arrivo del primo mezzo di soccorso, e di 21 minuti circa il tempo trascorso dalla chiamata alla somministrazione della prima dose di adrenalina o placebo (trial agent).

Per quanto riguarda l’outcome primario, la sopravvivenza a 30 giorni, il gruppo dell’adrenalina ha avuto un leggero ma statisticamente significativo aumento della sopravvivenza. A 30 giorni dall’arresto cardiaco erano vivi 130 pazienti (3,2%) nel gruppo dell’adrenalina mentre 94 pazienti (2,4%) in quello del placebo (odds ratio 1,39 – intervallo di confidenza al 95% 1,06-1,82, p = 0,018). I pazienti trattati con adrenalina presentavano una frequenza di ROSC (36,3% vs. 11,7%), trasferimento all’ospedale (23,8% vs. 8,0%) e ricovero in terapia intensiva più elevata. Nonostante ciò, non si è evidenziata una differenza nella sopravvivenza neurologicamente favorevole, indicata da un punteggio della scala modificata di Rankin (MRS) ≤ 3, alla dimissione ospedaliera o a 3 mesi: 2,1% verso il 1,6% del gruppo placebo (OR 1,31, IC 95% 0,94 – 1,82). Al contrario, nel gruppo “adrenalina” più pazienti presentavano danni neurologici severi, indicato da un punteggio della scala di Rankin pari a 4 o 5. Trentanove pazienti su 126 (31%) presentavano disabilità moderatamente grave o grave, ossia non erano più in grado di camminare senza aiuto né di badare ai propri bisogni corporali, erano costretti a letto, incontinenti e comunque bisognosi di continua attenzione e assistenza infermieristica.

Le principali e più importanti limitazioni di PARAMEDIC2 sono la mancanza di informazioni circa il trattamento ricevuto nella fase intra-ospedaliera (TTM, supporto ventilatorio ed emodinamico, prognosi) indicato come eseguito secondo linee guida nazionali (UK). Altri due punti da non dimenticare leggendo questo trial sono la mancanza dello stato neurologico di base del paziente prima dell’arresto cardiaco e l’utilizzo di un unico dosaggio dell’adrenalina (1 mg ogni 3-5 min.) mentre dosaggi diversi, somministrazione in infusione o titolata in base a parametri fisiologici avrebbe potuto produrre risultati diversi.

Leggendo i dati sugli intervalli tra gli eventi chiave e l’inizio delle manovre rianimatorie è impossibile ignorare il fatto che il tempo trascorso tra la chiamata di emergenza (associabile all’istante dell’arresto cardiaco) e la somministrazione del trial agent (adrenalina in questo caso) sia di 21 minuti circa. Studi osservazionali indicano che la somministrazione rapida (entro 10 minuti) di adrenalina è associata a esiti migliori rispetto al suo utilizzo ritardato, al contrario, nei pazienti con un ritmo iniziale defibrillabile, la somministrazione di adrenalina entro 2 minuti dal primo shock può essere dannosa [8].

Sicuramente è un argomento che dà moltissimi spunti di discussione e il dibattito è tutt’altro che chiuso con la pubblicazione di questo studio. Moltissimi altri aspetti sono da considerare, ad esempio potrebbero esserci dei sottogruppi di pazienti che potrebbero trarne beneficio dal trattamento con adrenalina, più ROSC potrebbero aumentare lo spettro di trattamento verso l’E-CPR oppure verso programmi DCD, tutti campi che meritano di essere investigati per avere un quadro complessivo.

Delle certezze ci sono, se vogliamo avere più sopravvivenza tra le persone colpite da arresto cardiaco dobbiamo lavorare fortemente sulle istruzioni pre-arrivo durante il dispatch telefonico ed educazione alla rianimazione cardiopolmonare e defibrillazione precoce tramite programmi PAD considerato che in termini di NNT (Number Needed to Treat, in parole semplici quanti pazienti trattare perché uno di essi ne tragga beneficio) siamo rispettivamente a 15 e 5 contro i 112 per l’adrenalina.

In breve

Cosa ci dice in breve questo PARAMEDIC2? Nell’outcome primario, la sopravvivenza a 30 giorni, l’adrenalina sembrerebbe vincere la sfida. Purtroppo, non è così semplice giungere a questa conclusione, aumentare il numero di pazienti vivi non si traduce necessariamente in un aumentare la qualità di vita restituendo alla comunità persone in grado di proseguire la loro vita come prima o comunque con una qualità di vita soddisfacente. Come ci hanno indicato gli autori di questo studio, tramite il questionario iniziale, i cittadini ci tengono di più alla qualità della vita piuttosto della quantità. Considerando questo aspetto quindi potrebbe sembrare un trial ad esito negativo. Senza dubbio è chiarissimo che l’adrenalina porti ad avere più ROSC e di conseguenza più ricoveri in ospedale. Semplificando, se prendiamo 1000 pazienti in arresto cardiaco e somministriamo l’adrenalina otterremo 246 ROSC e 158 ricoveri in più. Tradotto in termini di sopravvivenza ne avremmo 8 in più di cui 5 con severi danni neurologici. Siamo di fronte ad un problema di etica e scelte o un problema clinico?

Bibliografia

1. Paradis NA, Martin GB, Rivers EP, et al. Coronary perfusion pressure and the return of spontaneous circulation in human cardiopulmonary resuscitation. JAMA. 1990;263:1106–13.
2. Nordseth T, Olasveengen TM, Kvaloy JT, Wik L, Steen PA, Skogvoll E. Dynamic effects of adrenaline (epinephrine) in out-of-hospital cardiac arrest with initial pulseless electrical activity (PEA). 2012;83:946–52.
3. Cocchi MN, Miller J, Hunziker S, Carney E, Salciccioli J, Farris S, et al. The association of lactate and vasopressor need for mortality prediction in survivors of cardiac arrest. Minerva anestesiologica. 2011;77(11):1063-71.
4. Shinozaki K, Oda S, Sadahiro T, Nakamura M, Hirayama Y, Watanabe E, et al. Blood ammonia and lactate levels on hospital arrival as a predictive biomarker in patients with out-of- hospital cardiac arrest. 2011;82(4):404-9.
5. Beiser DG, Carr GE, Edelson DP, Peberdy MA, Hoek TL. Derangements in blood glucose following initial resuscitation from in-hospital cardiac arrest: a report from the national registry of cardiopulmonary resuscitation. 2009;80(6):624-30.
6. Coba V, Jaehne AK, Suarez A, Dagher GA, Brown SC, Yang JJ, et al. The incidence and significance of bacteremia in out of hospital cardiac arrest. 2014;85(2):196-202.
7. Bassford CR, Thickett DR, Perkins GD. The rise and fall of beta-agonists in the treatment of ARDS. Crit Care. 2012;16(2):208.
8. Koscik C, Pinawin A, McGovern H, et al. Rapid epinephrine administration improves early outcomes in out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2013;84:915–20.