12
Mag
2020
15

Plasma, salvaci tu

Il potere della informazione

Stamane avevo bisogno di certezze. Avevo bisogno di sollevarmi il morale. Pertanto ho decido di decicarmi alla lettura dei Giornali.

La rassegne non mi delude. Sorrido. “Ho fatto bene” penso. Ho scoperto che mentre la sanità italiana cerca di resistere, si è trovato la terapia al flagello chiamato COVID19.

Il potere della Donazione

Mi scopro a sorridere pensando che la soluzione al tormento degli ultimi tre mesi sia racchiuso in un atto di generosità semplice ma unico. Una donazione di qualcosa di nostro, una donazione di qualcosa di personale.

Il potere della Conoscenza

Poi mi faccio serio. Apro Pubmed ed inizio a cercare cosa si sa effettivamente.

Raccomandazioni FDA per l'uso del plasma iperimmune

Il 23 marzo, con revisione il 13 aprile, la FDA ha fornito le raccomandazioni ai professionisti sanitari per la somministrazione di plasma “convalescente” o “iperimmune” a scopo terapeutico, all’interno di studi sperimentali, raccolto da individui “guariti” dall’infezione da COVID-19 .

Il plasma può esser raccolto e donato da pazienti con un’infezione Sars-CoV-2 correlata risolta, senza sintomi da almeno 14 giorni e senza controindicazioni alla donazione di sangue. Ovviamente analisi mirate escludono che tale plasma presenti virus SARS-CoV-2 residuo.

Perchè potrebbe essere Importante?

Semplice. Ci troviamo di fronte alla più grande pandemia globale degli ultimi cento anni. Non esistono agenti terapeutici specifici efficaci. Ed il vaccino, la vera soluzione (speriamo) definitiva, non sembra proprio fra le prossime uscite previste dalla Menarini e Company.

Cosa si Intende?

Semplice. Immunizzazione passiva. Ossia, somministrazione ad un individuo infetto e malato da Covid-19 di plasma da un donatore “guarito” “dotato” di alti titoli anticorpali neutralizzanti anti Sars-Cov-2 (con test di neutralizzazione positivo) per provvedere una immunità immediata protettiva passiva. Una sorta di instantanea fortificazione a breve termine del sistema immunitario del paziente contro agenti infettivi specifici.

Perché dovrebbe funzionare?

Per un motivo fisiopatologico: le Immunoglobuline contro il virus sono le armi che dall’inizio della creazione il sistema immunitario utilizza per sconfiggere i virus grazie ai quali, o a causa dei quali, l’uomo non si è ancora estinto. Gli anticorpi specifici si legano agli antigeni del virus patogeno bloccandone l’interazione con il recettore cellulare e l’accesso alle cellule non infette, neutralizzano il patogeno e contribuiscono alla sua rimozione dalla circolazione sanguigna. Inoltre dati di letteratura dimostrano un incremento della clearance di cellule già infettate.

Per un motivo storico: l’uso del plasma (di un paziente) “convalescente” è stato utilizzato fin dal 1890 per trattare malattie come la poliomielite, il morbillo, la parotite, l’influenza spagnola ed è stato impiegato con successo per migliorare il tasso di sopravvivenza e ridurre la carica virale durante le epidemie di Ebola nel 1995 e nel 2014, di MERS nel 2015 e di altre infezione virali (la SARS, l’H1N1, la influenza aviaria, il virus chikungunya). Terapia dimostratasi efficace soprattutto se somministrata precocemente nel decorso della malattia (fase virale). Pertanto per similitudine, l’utilizzo di trasfusione di plasma “immune” potrebbe essere ugualmente benefico in pazienti con infezione da Sars-CoV-2.

Metanalisi dello utilizzo del plasma immune nelle principali infezione virali

Si inizia da qui

Prima esperienza dell'utilizzo del plasma iperimmune in pazienti covid-19

5 pazienti con forma severa di malattia Sars-CoV-2 associata (fenotipo 5 – quadri di ARDS in ventilazione meccanica – in un caso con supporto ECMO) sono stati sottoposti a trasfusione di plasma “immune” con un titolo anticorpale ELISA tipo IgG specifiche > di 1:1000 ed un titolo anticorpale neutralizzante > 40, somministrato fra il 10 ed il 22 gg di ricovero.

Le immagini sottostanti riassumono i risultati.

Risultati dell'utilizzo del plasma iperimmune nei pazienti COVID-19

In sintesi, dalla somministrazione del plasma, nei 12 giorni consecutivi, tutti e 5 i pazienti presentavano un progressivo miglioramento clinico, dello score SOFA, del quadro laboratoristico, della funzionalità respiratoria descritta come rapporto P/F, del quadro radiologico, una riduzione della carica virale fino alla sua negativizzazione. 3 pazienti sono stati estubati nel giro di 2 – 9 gg, un paziente è stato svezzato dalla necessità di ECMO a 5 gg dalla trasfusione. 3 pazienti sono stati dimessi a casa a circa 30 gg dalla somministrazione del plasma. Non sono stati riportati nello studio effetti avversi relativi alla somministrazione di un emocomponente.

Funziona davvero?

5 pazienti è un poco per dire qualcosa a 5 miliardi di persone.

La letteratura riporta ulteriori aneddotici cases series di utilizzo di tale terapia in corso di infezione SARS-CoV-2 associate. Questi dati, frutto solamente di esperienze singole, con gli enormi limiti di studi non randomizzati, suggeriscono tutti un beneficio clinico, un miglioramento della funzionalità polmonare, una risoluzione dei quadri radiologici, una riduzione della carica virale ed un’apparente miglioramento della sopravvivenza nei pazienti sottoposti alla somministrazione di plasma “convalescente”.

Tabella riassuntiva studi di utilizzo del plasma iperimmune nei pazienti COVID-19

Lo studio di Duan riporta un confronto fra i dieci pazienti trattati con plasma convalescente e una corte storica di dieci pazienti trattati con terapia convenzionale abbinati per gravità di malattia.

Confronto fra pazienti covid-19 trattati con plasma iperimmune e  trattati con terapia standard

La coorte “sperimentale” mostra una significativo miglioramento dei tassi di sopravvivenza, dei tassi di miglioramento clinico e dei tassi di dimissione.

Lo studio di Zeng riporta un confronto fra una gruppo di pazienti (n=6) sottoposto a trasfusione di plasma ed una coorte di pazienti (n=15), sovrapponibili per caratteristiche cliniche di malattie, sottoposte a terapia standard.

Confronto fra pazienti covid-19 trattati con plasma iperimmune e  trattati con terapia standard

I pazienti trattati con trasfusione di plasma mostravano un miglioramento della clearance virale, una maggiore durata di sopravvivenza in pazienti con insufficienza respiratoria senza una riduzione significativa della mortalità.

Per il momento sono gli unici relativi confronti fra la terapia con plasma e la terapia standard che la letteratura scientifica ci fornisce. I numeri dei confronti forniscono una prova indiretta di quanto ancora le nostre conoscenze sono preliminari.

Cosa ci dicono le revisioni?

Una revisione di inizio maggio riporta i dati complessi da 5 studi disponibili finora in letteratura (quelli riportati nella tabella sovrastante, eccetto lo studio di Zeng). La conclusione è la seguente. La eterogeneità degli studi impediva di eseguire una metanalisi.

revisione uso plasma iperimmune in infezione SARS-CoV-2

Boh aspetto, in ordine, di essere chiamato dal presidente della repubblica, di essere nominato cavaliere della repubblica e di essere candidato a ricevere il premio Nobel per avere fatto finalmente conoscere la terapia di cui nessun vuole ci parlare.

La verità, tuttavia, non è mai così semplice. E le cose che ignoriamo, ancora molte.

Quanto? Per quanto?

Diversi studi riportano in media una o due dosi a distanza di 12 ore di 200 – 250 cc di plasma (3-5 cc/kg circa) con un titolo anticorpale neutralizzante almeno > 1:160. Solamente uno studio riporta una unica somministrazione di 2400 cc di plasma, che mi sembra effettivamente e personalmente eccessivo. Tuttavia la dose ottimale di plasma da somministrare ed il titolo anticorpale che dovrebbe possedere non è ancora ben noto.

Oltretutto on è ancora ben nota neanche La durata della efficacia anticorpale fornita. E’ importante comunque ricordare che la somministrazione passiva di anticorpi sicuramente non fornisce una copertura immunitaria permanente; tuttavia una parte della letteratura ritiene che una certa copertura possa persistere per alcune settimane/pochi mesi.

Quando? A chi?

In letteratura non è ancora chiaro il timing e le indicazioni per eseguire tale terapia. Le diverse esperire suggeriscano e prediligono un utilizzo il più possibile precoce, scelta basata su un razionale fisiopatologico, impedendo l’instaurarsi della nota “tempesta citochinica”. I “survivors” presenti in letteratura hanno ricevuto la trasfusione di plasma fra i 6 ed i 50 giorni dalla insorgenza dei sintomi/ricovero ospedaliero, un range troppo ampio per poter asserire qualcosa di sicuro.

Non è noto tuttavia neanche a chi darlo: solo ai casi severi o anche alle forme meno gravi? Ai casi severi ma non così gravi? Come terapia rescue o a tutti ma nelle fasi iniziali di malattia? Nelle forme iniziali di casi potenzialmente ad andamento severo? Ma come facciamo a riconoscerle?Alcuni studi sono in corso per valutare un possibile ruolo di tale terapia anche a scopo profilattico post-esposizione.

Complicanze?

I rischi non sono diversi rispetto ai classici ceffetti avversi correlati ad una tradizionale trasfusione di plasma standard.

La letteratura riguardante la somministrazione di plasma in corso di infezioni virali non COVID-19 ha riportato fino al 9% di incidenza di effetti collaterali minori (ipertermia, brividi e rash cutanei) e più rari (<0.02%) eventi avversi gravi (reazione allergica severe, TRALI, sovraccarico di liquidi, rischio di trasmissione infettiva, emolisi).

I vari case reports riguardanti il COVID-19 riportano una sicurezza praticamente totale nella esecuzione di tale procedura. Esiste un teorico paradossale rischio di trasmissione di infezione SARS-CoV-2 associata alla trasfusione e che tale terapia possa in qualche modo ridurre la formazione di una immunità specifica da parte del paziente.

Una particolare complicanza mai documentata ma riportata possibile è l’ “antibody-dependent infection enhancement”: una somministrazione di anticorpi a dosaggi sottoneutralizzanti potrebbe sopprimere il sistema antivirale innato e permettere una paradossale crescita logaritmica intracellulare virale. Inoltre esiste un teorico (mai dimostrato) aggiuntivo rischio di aggravare eventuali attacchi iperimmuni nella fase citochimica della malattia.

Plasma convalescente o Immunoglobuline Iperimmuni?

La letteratura non fornisce una risposta. La somministrazione di plasma ha il vantaggio di fornire, in aggiunta agli anticorpi, altri componenti plasmatici che possano esercitare effetti benefici ma lo svantaggio di una possibile variabilità donatore dipendente nelle specificità e nei titoli anticorpali. Le Immunoglobuline iperimmuni, al contrario, contengono dosaggi anticorpali standardizzati ma il frazionamento rimuove la frazione di IgM. Tuttavia, per il momento questo secondo presidio terapeutico è ancora in fase di sviluppo, sperimentazione e validazione.

In italia?

Ad Aprile the Italian National Blood Center ha pubblicato le condizioni obbligatorie per diventare donatori eleggibili.

Definizione dei potenziali donatori di plasma iperimmune

Questo il preludio per una sperimentazione iniziata negli Ospedali di Mantova e di Pavia, seguita da un interesse mediatico spasmodico, i cui risultati attendiamo con palpitante aspettativa.

I dati preliminari riferiscono una risposta terapeutica significativa nei 58 pazienti trattati a Mantova, negli 11 curati a Padova e nei 3 di Crema. A breve dovrebbero essere pubblicati i dati precisi.

Quindi ha ragione “Repubblica”? Abbiamo trovato il santo GRAAL?

Purtroppo una evidenza scientifica attuale robusta è inesistente per la mancanza di studi clinici randomizzati su larga scala con un gruppo di controllo, la cui assenza impedisce il corretto controllo di tutti i possibili bias, fra cui gli altri trattamenti in corso in questi tipologia di pazienti, semplicemente il decorso stesso naturale della patologia e la risposta immunitaria stessa del paziente. Necessaria è anche la standardizzazione del titolo anticorpale somministrato ad ogni paziente e l’eventuale necessità di più cicli di terapia.

Tuttavia esiste una forte base razionale ed una iniziale dimostrazione aneddotica della letteratura medica di una cura potenziale efficace e senza effetti collaterali importante.

Adesso arriva la necessità di una valutazione clinica attenta, minuziosa e scientifica che permetta di stabilire velocemente se questa immunoterapia passiva somministrata tempestivamente in fasi precoci di malattia in pazienti ad alto rischio di evoluzione infausta possa effettivamente e significativamente ridurre il deterioramento clinico e la mortalità di “questo flagello chiamato COVID19”. Soprattutto in assenza di altre risorse terapeutiche attuali.

Adesso arriva la necessità di raccogliere dati e di fare ricerca per confermare che funzioni e capire cosa somministrare (plasma “convalescente” o “immunoglobuline iperimmuni”) ed a quali pazienti (i più gravi? a tutti? preventivamente?). E capire come, quando, quanto e per quanto somministrarlo. Bisognerebbe riuscire a sviluppare algoritmi predittivi di efficacia clinica.

Adesso arriva il tempo di crederci. E se davvero venissero confermati i dati preliminari aneddotici, di affrontare una sfida logistica e culturale per poter permettere di fornire questa tipologia di cura in modo capillare ed universale. La definizione dei potenziali donatori, la standardizzazione e la raccolta del plasma immune, la sua distrubuzione e la definizione dei potenziali riceventi, il potenziamento dei centri trasfusionale e la connessioni con gli ospedali: tutti elementi concretamente da pianificare e rafforzare.

Arriva il tempo di prenderci il ruolo che spetta agli scienziati: di parlare pubblicamente ed approfonditamente di scienza.

Commento personale

La somministrazione di anticorpi anti-virus potrebbe determinare o incrementare anche l’efficacia di altri farmaci. Ad esempio, gli steroidi presidio terapeutico ottimale per trattare la tempesta citochimica hanno il rischio di ridurre la clearance virale. Tuttavia una cosomministrazione di steroide + plasma convalescente potrebbe determinare un effetto sinergico dei due trattamenti.

Ed è bello pensare che dopo esserci stato un R0 di contagio, ci sia anche un R0 di donazioni di plasma. Quanti di noi devono, o meglio possono, donare il plasma per permettere di vincere questa battaglia contro un “flagello chiamato COVID19”?.

Intanto Nature si spinge. Questa è la sua copertina, il 7 maggio 2020. First Choiche.

Rivista Nature e plasma iperimmune

Bibliografia

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2 Commenti

  1. Carlo Ninivaggi

    Finalmente una review sull’argomento. Il gran parlare da parte di praticamente chiunque mi aveva allontanato, esercitando una repulsione innata. Poi io sono del parere che certe cose, nella Medicina, non devono mai avere il nome e cognome di chi le propugna…. devono essere scoperte, discusse, sottoposte a vaglio critico, e poi far parte dell’intera comunità scientifica.

    1. Davide Tizzani

      Anche a me il gran parlare mi aveva confuso. Allora ho sentito il bisogno di capirci qualcosa. Sperando che oltre alle discussioni si arrivi presto ad avere dati italiani certi e chiari. Grazie per il commento.

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