Polmonite e Cortisone: a Love Story

Il nostro prossimo paziente, in una confusionaria giornata invernale, è un allegro 45enne con una reazione orticarioide che interessa a tutto tondo il tronco. Avendo avuto la fortuna ed il piacere di lavorare fianco a fianco per anni con Cinzia, una allergologa di gran classe, non ho difficoltà a sbilanciarmi dichiarando che si tratta molto probabilmente di una reazione da farmaco. Approfondendo l’anamnesi il nostro simpatico paziente ci riferisce che è stato recentemente ricoverato in un reparto di Medicina per una Polmonite Comunitaria e che sta continuando a prendere un beta-lattamico + inibitore della beta-lattamasi come da prescrizione medica.

• “Sarà quello” gli dico gongolante, ma mi spiazza con tanto di allungo e stoccata!
• “Dottò, c’entra niente che ho sospeso da due giorni il cortisone che facevo mentre ero ricoverato?”
• “Il Cortisone?!”

Dopo varie peripezie riesco a contattare il medico che ha seguito il nostro simpatico signore durante la degenza che mi conferma la prescrizione di cortisone per la polmonite. Approfondisco la discussione con il collega: dalla letteratura e dalla loro esperienza funziona, hanno accorciato la degenza, non hanno identificato particolari complicanze ma a volte alla sospensione del farmaco tornano in ambulatorio con reazioni orticarioidi anche estese.

Ma il cortisone funziona nella CAP? A quanto pare sì. Siamo realmente pronti al suo uso routinario? Io personalmente ancora no, quantomeno ai dosaggi in letteratura. Ma analizziamo i dati.

La polmonite è un problema clinico rilevante che rappresenta una delle principali cause di morte, la terza da dati ufficiali (responsabile nel solo 2013 di 2 700 000 decessi), contro la quale le armi a disposizione (leggasi antibiotici) cominciano a scarseggiare data la comparsa di resistenze batteriche. La polmonite è causa di centinaia di ricoveri ogni anno, spesso con tempi di degenza superiori ai 10 giorni. Ricoveri che sono gravati da una spesa per terapia antibiotica considerevole, a volte folle. Data la situazione in cui versano i nostri PS e la penuria di posti letto qualsiasi percorso terapeutico volto a migliorare la prognosi e la durata della degenza va accolto con sano entusiasmo.
La storia d’amore Polmonite-Cortisone è lunga almeno 60 anni ma è piena di litigi tra innamorati… un po’ alla Sandra e Raimondo.

I primi studi sull’argomento sono targati 1956 e 1960, ve li riporto per conoscenza.

• Wagner et al (1956). The effect of hydrocortisone upon the couse of pneumococcal pneumonia treated with penicillin. Bull Johns Hopkins Hosp 98:197-215
• Kirby Jr JC et al (1960). A controlled blind study of pneumococcal pneumonia treated with tetracycline and tetracycline plus 6-methyl prednisolone. Am J Med Sci 240: 64-69

Per chi fosse interessato ad approfondire l’argomento consiglio la lettura di questi 4 lavori su cui essenzialmente verte la più recente letteratura:

• “Corticosteroids in the treatment of community acquired pneumonia in adults: a meta analysis” di Wei Nie pubblicato su PLOS One ad Ottobre 2012 in cui non si è evidenziato un chiaro effetto di riduzione della mortalità (p .007) se non nei pazienti con CAP severa (p .003).
• “Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia” di Sabine Meijvis e pubblicato nel 2011 su Lancet che ha dimostrato l’efficacia di desametasone 5 mg ev die nel ridurre di un giorno la degenza ospedaliera in assenza di significativi effetti collaterali. Da segnalare nei pazienti che si aggravavano una più lunga degenza in terapia intensiva del gruppo steroide (21.5 gg vs 15.5 gg, p .23) ed una più alta incidenza di empiema o versamento pleurico (in assenza di significatività statistica).
• “Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study” di Confalonieri e pubblicato su American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine nel 2005 in cui in pazienti ricoverati in terapia intensiva per CAP severa l’utilizzo di una infusione continua di idrocortisone (10 mg/h per 7 giorni, dopo un bolo iniziale di 200 mg) era associata ad una riduzione della degenza (13 giorni vs 21 giorni, p .03) e mortalità ospedaliera rispetto al placebo (30% vs 0%, p .009).
• “Efficacy of Corticosteroids in Community-acquired Pneumonia A Randomized Double-Blinded Clinical Trial” di Snijders e pubblicato nel 2010 su American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, in cui, sebbene non si potesse escludere l’efficacia dello steroide nella CAP severa, l’utilizzo di Prednisolone 40 mg nel loro campione di studio non era associato a nessun miglioramento dell’outcome. Era invece presente una maggiore incidenza di fallimento tardivo della terapia (oltre le 72h) nel gruppo steroide (19.2% vs 9.2% p .004). Il fallimento precoce della terapia (entro le 72h) e la mortalità a 30 gg erano invece perfettamente sovrapponibili.

A questi quattro lavori si aggiunge un quinto trial elvetico, appena uscito su Lancet, che spera e cerca, data la dimensione del campione e la struttura del trial, di chiarire definitivamente la questione.
Vediamo cosa dice.

• “Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial” di Claudine Angela Blum

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)62447-8/abstract

STRUTTURA dello STUDIO

Trial randomizzato doppio cieco multi-centrico
Pazienti con età maggiore di 18 anni arruolati entro 24 h dall’ospedalizzazione per CAP.
Gruppo STEROIDE vs Gruppo PLACEBO

CRITERI di ESCLUSIONE

1. Immunodepressione
2. Utilizzo di droghe endovenose
3. Sanguinamento del tratto gastrointestinale negli ultimi 3 mesi
4. Addison
5. TBC attiva
6. Impossibilità a firmare il consenso informato
Quest’ultimo criterio potrebbe limitare l’applicabilità di tale trial a tutti quei vecchiettini con polmonite che giungono alla nostra osservazione ogni giorno

TRATTAMENTO

• Placebo versus Steroide.

Il protocollo prevedeva PREDNISONE 50 mg per 7 giorni. Non si parla nel trial di sospensione a coda di topo dello steroide.

• Terapia Antibiotica

L’antibiotico terapia veniva scelta in base alle linee guida ERS/ESCMID adattate su dati epidemiologici locali. Il trattamento antibiotico molto spesso prevedeva l’utilizzo di amoxicillina/clavulanato od il buon vecchio ceftriaxone. Se vi era sospetto di legionellosi o necessità di trattamento in terapia intensiva veniva aggiunto un macrolide al beta-lattamico. La durata della terapia era dettata dai livelli ematici di pro-calcitonina.

CARATTERISTICHE del CAMPIONE

Il campione studiato era caratterizzato da 392 pazienti nel gruppo PREDNISONE versus 393 pazienti nel gruppo PLACEBO. Circa metà del campione presentava un PSI score > 4.
Queste le caratteristiche sommarie dei pazienti.

Volendo commentare un po’ i dati possiamo dire che era costituito da un campione anziano, che, nonostante il PSI medio alto, presentava delle caratteristiche di assoluta stabilità clinica. Frequenza cardiaca e respiratoria, pressione arteriosa e saturazione più che accettabili.

Rispettivamente un quinto ed un terzo del campione erano affetti da Diabete Mellito e da Insufficienza Renale Cronica. La BPCO era presente nel 19% del gruppo Steroide e nel 15% del gruppo Placebo, mentre lo Scompenso Cardiaco era presente nel 20% del gruppo Steroide e nel 16% del gruppo Placebo. Non è riportato se tali differenze potessero essere statisticamente significative.
Un quinto dei pazienti era stato pre-trattato con antibiotico terapia.

OUTCOME

• Outcome Primario: stabilità clinica per almeno 24 h

La stabilità clinica era definita dalla presenza di tutti i seguenti parametri e risulta discutibile a mio avviso:

1.  TC < 37.8
2. FC < 100 bpm
3. PA Sistolica > 90 mmHg
4. Assenza di Confusione Mentale
5. Adeguata Ossigenazione (PaO2 > 60 mmHg, SpO2 > 90 %)

• Outcome Secondari: tempo di degenza, ricorrenza di polmonite, ricovero in terapia intensiva, mortalità per tutte le cause

RISULTATI

Il tempo necessario alla stabilità clinica era di 3 giorni per il gruppo PREDNISONE e di 4.4 giorni per il gruppo PLACEBO. Dati addizionali mostravano come vi fosse una più rapida riduzione nei controlli seriati della PCR, una minore incidenza di complicanze (che rimaneva nell’ambito della non significatività statistica) nel gruppo CORTISONE. Ovviamente nel gruppo PREDNISONE il prezzo da pagare era uno ‘sballamento’ statisticamente significativo delle glicemie rispetto al gruppo controllo.

DISCUSSIONE e CONSIDERAZIONI PERSONALI
Parliamoci chiaro, un giorno di degenza in meno insieme ad un giorno in meno di antibiotico endovena sono un sacco di ‘piccioli’. Mai come in questo momento storico i giorni di degenza e la spesa per i farmaci vanno considerati come delle priorità. Se è davvero così e l’unico prezzo da pagare reale è rappresentato da un più attento controllo delle glicemie, il gioco vale sicuramente la candela. Su questo non c’è nulla da dire.

Devo dire che somministrare un così alto dosaggio di steroide (50 mg di PREDNISONE sono veramente tanti) risulta davvero pesante, soprattutto per chi come me è sempre stato scettico su questa pratica per molti anni. Dobbiamo prendere atto però che l’evidenza scientifica si stia muovendo in tal senso.

Nonostante sia dell’opinione che probabilmente si possa raggiungere l’obiettivo con dosaggi inferiori e che studi di confronto con differenti dosaggi di steroide siano auspicabili (ad esempio Prednisone 25 mg vs 50 mg vs Placebo), dando uno sguardo alla tabella di conversione non si apprezzano grossissime differenze del dosaggio equivalente adottato nei vari trial tanto che si può affermare che la posologia usata sia ‘azzeccata’.

È probabile che l’organismo sappia quanto nobile sia il polmone e quanto necessario sia difenderlo con le unghie e con i denti nel momento in cui viene attaccato. Ciò si traduce in una violenta reazione immunitaria sistemica con rilascio massivo di citochine. Tale risposta che è stata la più sicura ed efficace per migliaia di anni probabilmente risulta essere eccessiva e dannosa nell’era antibiotica.

Ma l’effetto benefico è solamente da interpretare come azione sulle citochine infiammatorie, come ‘sedativo della flogosi’ o potrebbe essere spiegabile con l’azione mineral-corticoide? Il paziente con polmonite è pur sempre un paziente settico e potrebbe essere utile tenerlo un po’ più pienotto. Esistono evidenze dell’efficacia dello steroide nel ridurre la necessità di inotropi e vasopressori attraverso un aumento delle resistenze vascolari e della PAM. Nello studio di Confalonieri la somministrazione di idrocortisone era associata ad una minore incidenza di shock ed una più rapida stabilizzazione emodinamica del paziente.

Infine non dimentichiamoci della possibilità di una insufficienza cortico-surrenalica assoluta o relativa associata alla sepsi. Mikami ha valutato i livelli di cortisolo (basali e dopo stimolazione con ACTH) dei pazienti con CAP mostrando una prevalenza del 43% di insufficienza cortico-surrenalica. Annane e colleghi hanno valutato pazienti con shock settico (60% secondario a polmonite) mostrando che basse dosi di corticosteroidi erano associate con un outcome migliore nei pazienti con concomitante insufficienza cortico-surrenalica e ARDS secondaria alla sepsi.
Il ruolo della insufficienza cortico surrenalica potrebbe essere determinante nell’efficacia dello steroide.

Ma il cortisone va bene per tutte le polmoniti? O ci sono tipi di polmoniti che possono beneficiarne ed altre no? Nessuno in atto può dirlo con certezza. Facendo quantomeno una grossolana differenziazione radiologica sarebbe interessante sapere se il ruolo del cortisone è più importante nella polmonite lobare od in quella interstiziale.
In un recente studio pubblicato da Hilde su Clinical Vaccine and Immunology sono stati misurati i livelli ematici di citochine (IL-6, IL-8, TNF-ALPHA ed MCP-1) in pazienti con CAP sottoposti a terapia adiuvante con desametasone. Come ci si aspettava i livelli ematici delle citochine si riducevano sotto terapia steroidea. Gli autori notarono però un diverso comportamento in base all’agente infettivo. Il desametasone aveva scarsi effetti sui livelli di citochine nei pazienti affetti da polmonite pneumococcica laddove era invece responsabile di un rapido spegnimento della flogosi nei pazienti affetti da patogeni atipici. Questo studio potrebbe aprire nuovi filoni di ricerca e spiegare perché nello studio di Meijis pubblicato su Lancet nel 2011, in cui a causa di una epidemia di Coxiella Burnetii vi era una elevata presenza di polmoniti atipiche, vi fosse un trend di complicanze maggiore nel gruppo steroide rispetto alla controparte.

Sebbene le linee guida IDSA del 2007 avessero già inserito nelle raccomandazioni l’utilizzo dello steroide nelle forme più severe di CAP le recentissime linee guida NICE di Dicembre 2014 suggeriscono l’introduzione in terapia di steroide solo in pazienti che ne necessitano per altre condizioni, come ad esempio asma o BPCO. Anche UpToDate aggiornato al momento della stesura del post a Dicembre ultimo scorso non si sbilancia più di tanto sull’utilizzo dello steroide nella polmonite.

Ovviamente il trattamento con lo steroide vale, al momento, solo per pazienti ospedalizzati e potrebbe risultare pericoloso (eticamente e legalmente) anche la dimissione dal PS di una CAP PSI 1 con antibiotico e 50 mg di prednisone di contorno.
E se il germe non è sensibile all’antibiotico empirico e gli ho messo il cortisone? E se il patogeno è un virus e non posso nemmeno contare sull’azione protettiva dell’antibiotico… che effetti avremo? E chi lo sa?! Una risposta a queste domande qualcuno le dovrà pur dare prima o poi…
E voi dopo tanto parlare, cosa ne pensate? Che ve la siate fatta sul campo di battaglia o sui libri, al chiuso di una stanza, qual è la vostra opinione?

1. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specifi c all-cause and cause-specifi c mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 385: 117–71
2. Mikami K, Suzuki M, Kitagawa H, Kawakami M, Hirota N, Yamaguchi H, Narumoto O, Kichikawa Y, Kawai M, Tashimo H, Arai H, Horiuchi T, Sakamoto Y: Efficacy of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Lung 2007, 185:249-255.
3. Marik PE, Pastores SM, Annane D, Meduri GU, Sprung CL, Arlt W, Keh D, Briegel J, Beishuizen A, Dimopoulou I, Tsagarakis S, Singer M, Chrousos GP, Zaloga G, Bokhari F, Vogeser M: Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus state- ments from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2008, 36:1937-1949.
4. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst H, Laterre PF, Reinhart K, Cuthbertson BH, Payen D, Briegel J: Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008, 358:111-124.
5. Annane D, Sebille V, Bellissant E: Effect of low doses of corti- costeroids in septic shock patients with or without early acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2006, 34:22-30.
6. Garcia-Vidal C, Calbo E, Pascual V, Ferrer C, Quintana S, Garau J: Effects of systemic steroids in patients with severe commu- nity-acquired pneumonia. Eur Respir J 2007, 30:951-956.
7. Mikami K, Suzuki M, Kitagawa H, Kawakami M, Hirota N, Yamaguchi H, Narumoto O, Kichikawa Y, Kawai M, Tashimo H, Arai H, Horiuchi T, Sakamoto Y: Efficacy of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Lung 2007, 185:249-255.
8. Hilde H. F. Remmelts, Sabine C. A. Meijvis, Douwe H. Biesma, Heleen van Velzen-Blad, G. Paul Voorn, Jan C. Grutters, Willem Jan W. Bos, Ger T. Rijkers. Dexamethasone Downregulates the Systemic Cytokine Response in Patients with Community-Acquired Pneumonia. Clinical and Vaccine Immunology p. 1532–1538 September 2012 Volume 19 Number 9