L’Early Goal-Directed Therapy (EGDT) trial è uno studio entrato giustamente a far parte del bagaglio culturale di molti medici dell’urgenza poiché introduceva molti concetti nuovi nel trattamento del paziente con sepsi grave e shock settico. Da questo lavoro emergevano infatti alcuni concetti fondamentali riguardanti l’ottimizzazione dei parametri emodinamici: 1) è ottenibile per mezzo di un protocollo prestabilito, 2) deve essere avviata precocemente e portata a termine nell’arco di poche ore, 3) deve essere orientata al raggiungimento di un parametro di perfusione tissutale (nel caso, la saturazione di O2 della vena cava superiore (ScvO2)).
Questo algoritmo ha avuto un impatto nella pratica clinica probabilmente eccessivo, tenendo conto che la sua applicazione si basava su un singolo studio monocentrico. Bisogna per altro tenere conto che, oltre ad essere caratterizzato da un’applicazione pratica non semplice (che prevede il posizionamento precoce di un catetere venoso centrale e l’avvio della monitorizzazione continua della ScvO2 per mezzo di uno strumento specifico in tutti i pazienti) (Carlbom 2007), alcune delle sue prescrizioni sono state messe in discussione da studi successivi: tra questi, la soglia trasfusionale elevata (HCt 30%), l’impiego della ScvO2 come marker di perfusione periferica e della pressione venosa centrale.
Da tempo si attendeva che qualcuno confermasse o smentisse lo studio di Rivers e colleghi e ora possiamo analizzare i risultati del trial PROCESS, appena pubblicati dal NEJM.
Presentazione dello studio
In breve, si tratta di un trial multicentrico randomizzato in cui i pazienti potevano essere assegnati ad uno dei 3 seguenti gruppi: protocol-based EGDT group, in cui il paziente veniva trattato secondo il protocollo di River e colleghi, il protocol-based standard therapy group, nel quale il paziente veniva trattato secondo un protocollo disegnato per lo studio (vedi materiale aggiuntivo fornito dagli Autori) e l’usual care group, in cui il medico gestiva il paziente in base al suo giudizio clinico. L’outcome primario è la mortalità intra-ospedaliera a 60 giorni; outcome secondari sono mortalità a 90 giorni e un anno. L’analisi dei dati è stata condotta in accordo con il principio intention-to-treat.
Costituiscono la popolazione dello studio 1341 pazienti con shock settico arruolati in 31 Dipartimenti di Emergenza Americani. I gruppi di trattamento erano omogenei relativamente alle caratteristiche demografiche. Non vi erano differenze statisticamente significative tra i gruppi per quanto riguardava l’outcome principale: la mortalità intra-ospedaliera era pari al 21% nel gruppo EGDT, 18,2% nel gruppo del protocollo standard e 18,9% nel gruppo di controllo. Anche confrontando i gruppi basati su protocollo vs. l’usual care, non si evidenziava alcuna differenza.
Nei soggetti arruolati nel gruppo di controllo venivano somministrati meno liquidi nell’arco della prime sei ore e venivano utilizzati meno vasopressori rispetto agli altri due. Per altro verso, un maggior numero di pazienti nel braccio EGDT veniva sottoposto a trasfusione e maggiore era anche l’impiego della dobutamina.
E’ la fine dell’EGDT-ismo? Be’, ci andrei piano.
Per quanto riguarda il primo dei comdandamenti che abbiamo citato all’inizio, possiamo effettivamente dire che sì, l’applicazione di un protocollo standardizzato non sembrerebbe migliorare l’outcome. Rimane il fatto, a mio avviso, che l’impiego di algoritmi e check list condivise possa facilitare l’assistenza dei pazienti, soprattutto nelle situazioni di emergenza.
Relativamente alla necessità di applicazione precoce e rapida delle manovre di ottimizzazione emodinamica, questo studio invece non ci permette di trarre conclusioni: infatti, a 6 ore la pressione arteriosa media (l’unico degli obiettivi delle linee guida della Surviving Sepsis Campaign riportato) era maggiore di 65 mmHg in tutti e tre i gruppi. Non dimentichiamoci per altro che dal 2001 anche altri studi hanno confermato che il rapido ripristino dei parametri emodinamici migliora l’outcome (si veda per esempio la revisione sistematica di Jones e colleghi del 2008).
Anche a proposito al target emodinamico da raggiungere, il PROCESS Trial non permette di raggiungere conclusioni definitive. L’impiego marginale della ScvO2 nei due gruppi non-EGDT non pare avere alcuna ripercussione sulla mortalità e per tanto potrà essere tranquillamente sostituito dal meno invasivo monitoraggio dell’acido lattico, come dimostrato da altri lavori (Jones 2010). Peccato che gli Autori ne abbiano completamente ignorato l’esistenza: nel materiale aggiuntivo compare infatti la rivalutazione a 6 ore dei globuli bianchi, dell’urea ma non dell’acido lattico. A mio avviso un vero limite.
Forse basta qualche aggiustamento
Pur essendo valutata una strategia completa di trattamento, possiamo tentare di avanzare ipotesi sull’efficacia di alcuni provvedimenti specifici. In particolare, appare sicuro abbassare la soglia trasfusionale, da circa 10 g/dl (Hct /3) di Rivers e colleghi a 7 g/dl, come dimostrato da altre evidenze (Hebert 1999, Carson 2012). Anche l’impiego della dobutamina può probabilmente essere ridimensionato senza impatto sulla sopravvivenza. Non vi sono informazioni riguardanti l’impiego della pressione venosa centrale.
I tempi sono cambiati
Sullo sfondo rimane l’idea che comunque qualcosa sia cambiato nella gestione dei pazienti con sepsi grave/shock settico, magari in parte proprio grazie all’EGDT trial. Infatti, la mortalità intra-ospedaliera dei pazienti nel gruppo di controllo è passata dal 46,5% dello studio originale al 18,9% del PROCESS trial: ciò a mio avviso è sostenuto solo in parte da differenze nella popolazione di pazienti arruolati (nell’EGDT trial i pazienti erano più frequentemente affetti da polmonite come causa di sepsi e da cirrosi e scompenso cardiaco come comorbidità, sebbene l’APACHE II score sia sovrapponibile). Proprio qui sta il punto: al di là dei target emodinamici, dei protocolli, etc, questo studio dimostra che ciò che più conta è il RICONOSCIMENTO RAPIDO DELLA SEPSI E L’AVVIO IMMEDIATO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FLUIDI E ANTIBIOTICI. Nello studio hanno “screenato” precocemente con i criteri della SIRS circa 12.000 pazienti e il 97% dei soggetti arruolati riceveva la prima dosa di antibiotici per via endovenosa entro le prime 6 ore dalla randomizzazione.
Un ultimo dubbio riguarda l’applicabilità dei risultati del trial PROCESS: l’età media dei pazienti è 60 anni, più bassa rispetto a quella riportata da altri studi epidemiologici (nei quali la quota di pazienti con età > 65 anni sarebbe il 64% circa (Rezende 2008, Seymour 2012, Gaieski 2013)) e a quella che dei pazienti che vediamo nei nostri PS. Inoltre, la mia impressione è che la percentuale di pazienti che vediamo nella pratica reale affetti da patologie neoplastiche sia maggiore rispetto al 17% del PROCESS trial, sebbene non abbia prove a riguardo. Ciò lascia comunque la possibilità che un approccio più aggressivo, basato su protocolli, possa essere più efficace nei pazienti più anziani o con più comorbidità.
Vi consiglio, infine, di leggere l’opinione di uno dei Principal Investigators (Dr. Donald Yealy) su ALiEM
Paolo grazie del bellissimo post. Come sempre sobrio, piacevole ed educativo. Proprio oggi gestendo una paziente in shock settico riflettevo sul fatto che molte delle consuetudini che ci hanno accompagnato per anni vengono invariabilmente smentite. Siamo passati da volumi di ventilazione pseudo fisiologici ad una strategia di protezione polmonare con volumi ridotti. Dai colloidi ai cristalloidi. Dalle amine, in tutte le salse, possibilmente per raggiungere indici cardiaci sovranormali a (forse) l’esmololo. Da una MAP di 65 ad una probabilmente inferiore. Dalla sedazione profonda alla minore sedazione possibile.
Sono poche le cose che sopravvivono allo scrutinio del tempo.
Mi convinco che, indipendentemente da qualsiasi costrutto scientifico, molti dei miglioramenti ottenuti dipendono dall’aumento della consapevolezza del problema. Questo è un dato non misurabile eppure tangibile.
Grazie mille per le parole di apprezzamento. Concordo pienamente sul fatto che la consapevolezza del frequenza della diagnosi di sepsi e della sua rilevanza prognostica sia un requisito fondamentale per qualsiasi prospettiva di miglioramento. L’EGDT e le lineeguida della Surviving Sepsis Campaign hanno svolto un importante ruolo di promozione.
Alcuni colleghi, con l’aria di quelli che le hanno viste proprio tutte, liquidano questo modo di progredire della scienza clinica, effettivamente un po’ disordinato, come il semplice susseguirsi di “mode”. Non sono d’accordo: l’errore nella maggior parte dei casi deriva dall’eccessiva fretta con cui si applicano risultati di studi che andrebbero al contrario verificati, replicati etc.
Colgo l’occasione di questa risposta per condividere due studi che tu sicuramente conoscerai ma che magari a qualche collega più giovane sono sfuggiti e che meritano sicuramente una lettura e una riflessione:
– Ioannidis JPA. Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical research. JAMA 2005; 294 (2); 218. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16014596
– Prasad V et al. A decade of reversal: an analysis of 146 contradicted medical practices. Mayo clin Proc 2013; 88 (8): 790.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23871230
Concordo sull’efficacia del post che,grazie ad un’analisi critica mette in luce come non ci siano verita’assolute:quella che sembra la fine di un’era non e’che l’evoluzione di quella che e’stata la “rivoluzione”di Rivers,nella misura in cui da allora si e’focalizzato il problema sepsi…e credo che anche i medici del gruppo di controllo non abbiano potuto operare ignorando 10 anni di ‘progresso’nell’ambito della sepsi,a giudicare dai tempi di somministrazione della terapia…
Sono d’accordo e sono contento di essere riuscito a fare passare il messaggio.
A mio avviso, per proseguire su questa strada è necessario promuovere questa maggiore consapevolezza anche tra gli infermieri (per migliorare l’individuazione del paziente settico fin dal triage) e dei colleghi dell’emergenza pre-ospedaliera.
La sepsi…
Entità di facile riconoscimento, a mio parere.
Il problema è che molto spesso la terapia antibiotica viene posta in atto effettivamente tardi e male, privilegiando e non embricandosi con la terapia di supporto emodinamico.
La terapia della sepsi è – nello stesso modo – oltremodo semplice.
Come per tutte le situazioni, più sono gravi, più il loro trattamento è protocollabile.
Al di là di tutte le considerazioni, da Medico Urgentista, Infettivologo, Internista, il trattamento della sepsi si basa su tre cose, da praticarsi in parallelo e non in serie:
– Ossigenazione (e la sappiamo mettere in atto tutti)
– Supporto emodinamico (e credo che lo sappiamo mettere in atto tutti, cristalloidi versus colloidi, noradrenalina versus dopa/dobutamina)
– Terapia antibiotica…e qui forse si dovrebbero fare un po’ di “refresh”
Un post bello come al solito, che fa riflettere.
Buon lavoro e buone terapie a tutti e soprattutto a tutte
Sono d’accordo con te riguardo ai provvedimenti che costituiscono la base del trattamento della sepsi, a prescindere dalla causa.
Per quanto riguarda il suo riconoscimento, io non sono così ottimista. Riconoscere una sepsi spesso è difficile, soprattutto nei pazienti nei quali la risposta infiammatoria può essere attenuata (nell’anziano, nell’immunodepresso) o che assumono farmaci che possono mascherare alcuni dei disturbi cardine (beta-bloccanti per la tachicardia, steroidi per la febbre). La sepsi può, per altro, “mimare” altri quadri clinici, per esempio di natura neurologica, comportando un ritardo della diagnosi. ciò a maggior ragione in PS, dove le risorse diagnostiche sono limitate
Per questo, includere con frequenza la possibilità di una sindrome settica nella diagnosi differenziale può essere una strategia efficace per ridurre la percentuale di pazienti con diagnosi tardiva.