Una rianimazione evidence-based dell’arresto cardiaco – Parte seconda

Dopo aver visto nella prima parte un riassunto dei lavori più interessanti per una migliore gestione e rianimazione evidence-based del paziente in arresto cardiaco, proseguiamo con la seconda parte dove andremo a rispondere alle seguenti domande:

1. ROSC, e adesso cosa faccio?
2. Cardiac Arrest Centres per l’ultimo anello della catena della sopravvivenza?
3. Controllo della temperatura, proteggiamo il cervello?
4. Quando interrompo la rianimazione?
5. Quando e come valutare la prognosi neurologica?

Ti sei perso la prima parte? Nessun problema, la trovi a questo link.

1. ROSC, e adesso cosa faccio?

Il trattamento post-arresto cardiaco dovrebbe iniziare nel luogo in cui si ottiene il ROSC e le priorità più importanti sui cui investire le energie in ambito preospedaliero riguardano l’aspetto circolatorio, respiratorio e della temperatura. In contemporanea a tutto questo, è importante trasportare il paziente verso l’ospedale più appropriato.

Circa il 70% dei pazienti rianimati muore prima della dimissione ospedaliera a causa di uno stato noto come sindrome post-arresto cardiaco, un processo fisiopatologico secondario all’arresto e alla rianimazione stessa. La fase iniziale dopo il ROSC è caratterizzata da insufficienza cardiaca e alterazioni del microcircolo causate dall’ischemia globale dovuta all’assenza di circolo. Il ROSC, insieme alla ripresa del circolo, porta ad un rapido rilascio di enzimi tossici e radicali liberi instaurando eventi dannosi dovuti alla riperfusione/riossigenazione noti come danno da riperfusione (reperfusion injury).

Il danno anossico cerebrale altera i meccanismi di autoregolazione cerebrale non permettendo quindi un adeguato flusso sanguigno al cervello portando a edema e neurodegenerazione. Le anomalie cerebrali e del microcircolo persistono mentre i disturbi metabolici progrediscono a vari livelli, per i quali nessuna terapia ha dimostrato essere efficace.

La stabilizzazione iniziale (0-6h dall’arresto cardiaco) è la vera e propria rianimazione con l’obiettivo di identificare i pazienti con indicazione al trattamento post-rianimazione, completare la stabilizzazione, indagare la causa dell’AC e correggerla, massimizzare la protezione d’organo con particolare attenzione al sistema nervoso centrale e gestione della temperatura target.

1. Diagnosi e trattamento delle cause dell’arresto cardiaco (ECG, ecocardiografia, riperfusione coronarica, …)
2. Temperatura: 33°C (intervallo 32-34°C) o 36°C nel minor tempo possibile o normotermia (<37.5°C) se ipotermia controindicata. 
3. Ventilazione: Prevenire l’ipossiemia è l’obiettivo principale, ma considerando la possibilità di un IMA sottostante e la possibilità di un aumento del danno neurologico effettuare una ventilazione meccanica protettiva con target una SpO2 94-98% (con minore FiO2), normossia: PaO2 ~100 mmHg (range 80-120 mmHg), normocapnia: PaCO2 ~40-45 mmHg, EtCO2 ~35-40 mmHg. Poiché la PaCO2 potrebbe influenzare il flusso sanguigno cerebrale, sia l’ipocapnia che l’ipercapnia dovrebbero essere evitate regolando tidal volume e frequenza respiratoria. È possibile controllare e raggiungere livelli di normocarbia durante il trasporto in ambulanza regolando la ventilazione in base alla EtCO2.
4. Circolo: Lo shock è molto comune nel periodo post-ROSC dato dalla combinazione di insufficienza cardiaca e vasoplegia causata dalla reperfusion injury. Migliorare la disfunzione cardiaca preferendo/tollerando la bradicardia (= migliori outcome neurologici), ottimizzare la funzione ventricolare e controllo delle aritmie, ottimizzazione volemia e la perfusione d’organo avendo come target una MAP >70 mmHg, focus sul cardiac output e lattati, SvcO2 >65%, diuresi >1 ml/kg/h (tollerare e compensare poliuria da freddo), monitoraggio/reintegro metabolico-elettrolitico verso valori normali di K, Mg, P, Ca. I fluidi e la noradrenalina, con o senza dobutamina, sono in genere i trattamenti più efficaci e l’infusione di volumi relativamente grandi di liquidi è ben tollerata.
5. Sedazione e analgesia: adeguata sedazione, riduzione stress cardiovascolare, prevenzione brivido, Facilitare rapido raffreddamento

L’insufficienza multi-organo è comune dopo l’arresto cardiaco ed è associata a outcome peggiori e l’insieme completo degli organi cuore, reni, fegato e cervello deve essere considerato durante il trattamento post-arresto per ridurre la morbilità, aumentare la sopravvivenza e ottimizzare l’uso delle risorse.

Infine, l’assistenza al fine vita deve essere considerata trattenendo o interrompendo tutte le cure invasive e di supporto dopo un’attenta valutazione collegiale tra equipe sanitaria e famiglia.

TAKE HOME MESSAGE: Riconoscere le due tipologie di paziente, il “Fisiologico”: MAP>70mmHg, bradicardico, moderato uso di vasopressori, diuresi > 0.5 ml/kg, lattati < 2 mmol/l dopo 12h, basso/normale Cardiac Index, SvO2 normale, completa/adeguata riperfusione e il “Patologico”: MAP<60mmHg, alte dosi di vasopressori, diuresi <0.5 ml/kg, lattati >3-4mmol/l dopo 12h, re-arresto, tachicardia/FA ad alta frequenza, basso Cardiac Index/SvO2, considerare IABP/ECMO. In ambito preospedaliero, investi le energie per migliorare l’aspetto circolatorio e respiratorio e trasportare il paziente verso l’ospedale/percorso più appropriato.

2. Cardiac Arrest Centres per l’ultimo anello della catena della sopravvivenza?

Siamo abituati a centralizzare, ovvero trasportare dal territorio (o dal reparto dell’ospedale Spoke) verso il centro Hub bypassando il Pronto Soccorso del centro Spoke, i pazienti con emergenze tempo-dipendenti come ad esempio un politrauma maggiore, uno STEMI o un ictus. Questi network sono stati sviluppati negli anni per offrire un intervento tempestivo e di qualità in un centro con a disposizione servizi di alta specialità 24/7 in cui lavorano professionisti con esperienza in quel campo. Sorge quindi spontaneo chiedersi se, come per le patologie citate sopra, anche negli arresti cardiaci non traumatici il trasporto verso un centro specializzato nel trattamento dell’arresto cardiaco (Cardiac Arrest Centre) migliori l’outcome del paziente rispetto al trasporto in una struttura non specializzata.

Cosa sono i Cardiac Arrest Centres?

Una definizione univoca di Cardiac Arrest Centre non esiste ma possiamo considerarlo una struttura ospedaliera (tipicamente Hub) che è abituata a ricevere un elevato numero di casi ed ha risorse (supporti avanzati al circolo come ECMO, IABP, Impella, emodinamica h24, TTM, neurologia per monitoraggio e prognosi) ed expertise sufficiente per gestirli.

L’International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) ha analizzato la letteratura sull’argomento e ha concluso che i Cardiac Arrest Centres potrebbero essere efficaci nonostante le evidenze siano ridotte a studi osservazionali. Abbiamo a disposizione una recentissima systematic review del 2019 pubblicata su Resuscitation dove hanno meta-analizzato i dati di 17 studi osservazionali. Il livello di evidenza è molto basso ma è emerso che i pazienti trasportati verso centri specializzati nel trattamento dell’arresto cardiaco avevano una maggiore probabilità di sopravvivenza alla dimissione e di sopravvivenza anche con esiti neurologici favorevoli. Tuttavia, non è emersa una migliore sopravvivenza a 30 giorni.

TAKE HOME MESSAGE: In attesa di ulteriori evidenze e secondo le linee guida internazionali è ragionevole affidare questi malati critici a centri ad alta specializzazione abituati a trattare un elevato volume di arresti cardiaci ogni anno con a disposizione expertise, risorse e tecniche all’avanguardia (Cath Lab 24/7, ECMO, IABP, Impella).

3. Controllo della temperatura, proteggiamo il cervello?

Nonostante l’esatto meccanismo d’azione non sia noto, negli ultimi 15 anni la Targeted Temperature Management (TTM) è stata un pilastro fondamentale per la neuro-protezione nei pazienti rianimati dopo un arresto cardiaco. Dati sperimentali suggeriscono che la TTM rallenti la morte cellulare e diminuisca il consumo metabolico cerebrale riducendo di conseguenza il rilascio di aminoacidi eccitatori e radicali liberi. Le evidenze disponibili in letteratura suggeriscono che la gestione della temperatura target è vantaggiosa nei pazienti rianimati da un arresto cardiaco ma non si sa ancora quale sia la temperatura ottimale, quando iniziare e per quanto tempo mantenerla.

A seguito della pubblicazione di due studi randomizzati controllati nel 2002, da parte di Bernard et al e del gruppo HACA si è diffuso l’uso della TTM ad una temperatura tra 32-34°C. Bernard et al (2002) hanno trovato un Absolute Risk Reduction (ARR) per morte o grave disabilità del 23% e un NNT pari a 4.5. Il gruppo HACA (2002) ha trovato un ARR per sopravvivenza con outcome neurologico sfavorevole del 24% e un NNT di 4.Nel 2012 Nielsen et al ha pubblicato il trial TTM dimostrando che non c’è alcuna differenza nel tenere il paziente ad una temperatura di 33°C o 36°C e a seguito di questo risultato si è diffusa ampiamente la pratica di tenere i pazienti ad una temperatura di 36°C.

In un ampio registro prospettico di arresti cardiaci extraospedalieri negli Stati Uniti (Bradley et al JAMA 2018), è stato riscontrato che l’uso dell’ipotermia terapeutica è diminuito dal 52,5% nell’ultimo trimestre del 2013 al 46,0% nel primo trimestre 2014 dopo la pubblicazione a dicembre 2013 dello studio TTM (Nielsen et al 33 vs 36) che supporta temperature target più tolleranti nell’ipotermia terapeutica. In concomitanza con questo cambiamento, la sopravvivenza dopo l’arresto cardiaco tra i pazienti ricoverati in ospedale è diminuita. Sebbene lo studio TTM supporti l’utilizzo di una temperatura più elevata (36°C), per ottenerla in questo studio hanno comunque continuato a richiedere l’uso di tecniche di raffreddamento attive. Questi risultati destano preoccupazione per un potenziale cambiamento nella pratica clinica lontana da quanto raccomandato dalle linee guida permettendo ai pazienti di raggiungere stati febbrili, che secondo studi osservazionali sono associati a peggiori esiti neurologici dopo l’arresto cardiaco.

Nel 2019 Lascarrou et al hanno pubblicato il trial HYPERION confrontando nei pazienti rianimati da un arresto da ritmo non defibrillabile la TTM a 33°C vs. 37°C. Hanno dimostrato come un’ipotermia terapeutica moderata a 33°C per 24h ha portato a una percentuale più elevata di pazienti sopravvissuti con un esito neurologico favorevole a 90 gg rispetto alla normotermia (37°C).

Infine, Kim et al ha investigato il potenziale ruolo dell’ipotermia nel setting preospedaliero tra i pazienti rianimati da un arresto cardiaco extraospedaliero da ritmo defibrillabile e non. Nel 2014 ha pubblicato su JAMA i risultati di uno studio randomizzato controllato dimostrando che iniziare il raffreddamento nel preospedaliero riduce la temperatura interna all’arrivo in ospedale e il tempo per raggiungere i 34°C ma non migliora la sopravvivenza o lo stato neurologico.

TAKE HOME MESSAGE: È raccomandata (forte raccomandazione) la gestione della temperatura il prima possibile dall’arrivo in ospedale per 24 ore nei pazienti rianimati da arresto cardiaco da ritmo defibrillabile e non defibrillabile ed in coma portandoli ad una temperatura compresa tra 32°C e 36°C per almeno 24h assicurandosi di evitare la febbre.

4. Quando interrompo la rianimazione?

Non esistono criteri univoci sulla durata ottimale di una rianimazione. I fattori associati a migliori outcome (arresto testimoniato, ritmo defibrillabile, RCP da parte degli astanti) o presenza di cause potenzialmente reversibili possono suggerire di proseguire o meno i tentativi di rianimazione più a lungo. Grunau et al ha dimostrato come la probabilità di sopravvivenza scenda al di sotto del 1% dopo 48 minuti di rianimazione negli arresto cardiaci da ritmo defibrillabile e dopo 15 minuti nei ritmi non defibrillabili. Un altro studio di Reynolds et al ha evidenziato che il 90% dei pazienti con buoni outcome ha ottenuto un ROSC entro 20 minuti e il 99% entro 37 minuti dall’inizio di una rianimazione ALS convenzionale. Tra i ROSC ottenuti dopo 47 minuti non è stato identificato nessun sopravvissuto con esiti neurologici favorevoli.

Diverse regole per terminare la rianimazione sono state sviluppate e testate prospetticamente. In generale, tre criteri devono essere presenti prima di interrompere una rianimazione BLS: 1) l’arresto non è testimoniato dal personale 118; 2) nessun ROSC preospedaliero; 3) nessuno shock è stato erogato. Per interrompere una rianimazione ALS tutti i seguenti quattro criteri devono essere soddisfatti: 1) arresto non testimoniato dagli astanti o 118; 2) nessuna RCP da parte di astanti; 3) nessun ROSC preospedaliero dopo l’ALS; 4) nessuno shock è stato erogato. In uno studio prospettico, i criteri per il BLS erano predittivi della morte al 100%. In altri studi entrambe le regole avevano un’alta specificità e un valore predittivo positivo (PPV) per morte o risultati neurologici negativi.

TAKE HOME MESSAGE: Non esistono criteri univoci sulla durata ottimale di una rianimazione, un arresto cardiaco testimoniato da ritmo defibrillabile dove la RCP è stata iniziata da parte degli astanti ha più probabilità di avere outcome migliori ed è ragionevole proseguire i tentatativi di rianimazione più a lungo. Se non si ha accesso ad un percorso E-CPR, è ragionevole interrompere la rianimazione dopo 48 minuti negli arresto cardiaci da ritmo defibrillabile e dopo 15 minuti nei ritmi non defibrillabili dopo aver cercato e trattato eventuali cause reversibili.

5. Quando e come valutare la prognosi neurologica?

La maggior parte dei pazienti colpiti da arresto cardiaco extra-ospedaliero muoiono dopo il ricovero in terapia intensiva a causa di danni cerebrali irreversibili e una sospensione dei supporti vitali. Essere in grado di effettuare una prognosi valida da un punto di vista neurologico è estremamente importante. L’assenza bilaterale del riflesso corneale e pupillare a 72 ore dal ROSC predice un outcome negativo con un’alta specificità ma bassa sensibilità. Allo stesso modo, uno stato mioclonico entro 48 ore dal ROSC è associato ad outcome sfavorevoli. In questi pazienti, l’esame clinico deve essere supportato da esami strumentali come la diagnostica per immagini e l’EEG.

• All’arrivo in ospedale: viene eseguita una TC cerebrale, in particolare per diagnosticare o escludere un’emorragia cerebrale. Una normale TC non è prognosticamente utile in quanto generalmente appare normale subito dopo l’arresto. L’evidenza di un quadro grave alla TC all’arrivo in ospedale indicano un outcome scarso.
• Dopo 24 h: la presenza di edema cerebrale e la perdita della differenziazione cortico-sottocorticale alla TC indica un chiaro outcome negativo, una RM cerebrale ha una migliore sensibilità e fornisce utili informazioni prognostiche in particolare 2-10 giorni dopo l’arresto cardiaco.
• Dopo 48-72 h: Un EEG viene comunemente registrato per valutare la prognosi neurologica.
  • EEG altamente maligno (“burst suppression” = soppressione generalizzata dell’attività di fondo o la presenza di scariche epilettiformi generalizzate) in stop sedazione = outcome negativo senza previsioni falso positive in circa la metà dei pazienti. L’assenza bilaterale di picchi a 20 ms (segnali N20) nei potenziali evocati somatosensoriali a breve latenza è specifica al ~ 100% di una prognosi sfavorevole ma con bassa sensibilità.
  • Stato di male epilettico: predittore indipendente di outcome neurologico sfavorevole ma se riconosciuto/trattato tempestivamente può esser compatibile con un buon outcome.
  • EEG senza caratteristiche maligne = buoni outcome
  • L’enolasi neurono-specifica (NSE) è un biomarcatore indice di danno cerebrale misurabile nel sangue: i valori sono correlati con l’esito neurologico che peggiora all’aumentare delle concentrazioni. Non dovrebbe mai essere usato da solo ma sempre come parte di una valutazione prognostica multimodale.

Sandroni et. al evidenziano come la presenza di mioclono, l’assenza di riflessi pupillari, l’assenza bilaterale degli N20 e bassi voltaggi all’EEG siano i predittori precoci più accurati. Nei pazienti trattati con TTM è possibile predirre un outcome neurologico negativo nei primi 7gg dall’assenza bilaterale dei segnali N20, presenza di un EEG non reattivo (a normotermia) o la combinazione di riflessi pupillari assenti e M≤2 dopo il riscaldamento.

TAKE HOME MESSAGE: La prognosi finale non deve essere decisa almeno prima di 72 ore dall’arresto cardiaco se la decisione si basa esclusivamente su segni clinici. Oltre il 90% dei pazienti che si svegliano lo fa entro 1 settimana, ma si potrebbero vedere buoni outcome anche nei risvegli tardivi. Non esiste un predittore perfetto dell’outcome neurologico, la prognosi neurologica dovrebbero seguire un approccio multimodale.

Tiriamo le somme

Nonostante la ricerca e lo sviluppo di trattamenti all’avanguardia, la sopravvivenza dopo un arresto cardiaco extra-ospedaliero rimane bassa. L’inizio della rianimazione da parte degli astanti, il ROSC e una chiara causa cardiaca sono i migliori indicatori di un outcome favorevole.

Abbiamo forti evidenze di come interventi “basic” (massaggio cardiaco e defibrillazione precoce da parte di astanti, istruzioni prearrivo, allertamento di first responders, utilizzo di feedback devices) migliorino la sopravvivenza (anche a lungo termine e neurologicamente ottimale) o il numero di casi in cui l’astante esegue il massaggio cardiaco. Molto spesso ci si concentra però in interventi “advanced” (LUCAS, intraossea, ECMO, intubazione, farmaci, …) che non hanno o hanno debolmente un impatto sulla sopravvivenza, in particolare in assenza degli interventi “basic”.

Migliorare i primi 2 link della catena della sopravvivenza è la strategia iniziale da seguire se si vuole fare la differenza, tutto il resto viene dopo ed è estremamente utile dopo. Non da meno è lo sviluppo di sistemi di emergenza che lavorino in rete e con sinergia tra l’emergenza pre-ospedaliera, il Pronto Soccorso, la cardiologia interventistica e la terapia intensiva con i suoi diversi attori.