30
Apr
2014
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Ricoagulare in emergenza…quali rischi?

Qualche giorno fa un amico/collega mi ha chiesto se sapessi di casi in letteratura di trombosi intracardiaca dopo somministrazione di complesso protrombinico attivato…io, dopo aver pensato che sembrava davvero una cosa figa, degna di una puntata di ER o Doctor House, mi metto alla ricerca e grazie all’iPhone e a Pubmed trovo un case report [1] e qualche review sull’argomento…

Tra vari e contrastanti articoli in letteratura ho trovato un’interessante review decisamente esaustiva pubblicata nel 2011 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3222012/)…(ed ho pensato tra me e me che alcune riviste non tradiscono mai le aspettative)…

I protagonisti di oggi sono i Concentrati di Complesso Protrombinico (Prothrombin Complex Concentrates PCCs): originariamente sviluppati per sostituire il fattore IX della coagulazione in pazienti con Emofilia B (prima dell’introduzione del fattore IX purificato), ad oggi utilizzati perlopiù per antagonizzare in emergenza gli anticoagulanti orali “classici” (dicumarolici).

Le linee Guida [2] dell’American College of Chest Physicians raccomandano l’utilizzo dei PCCs contenenti 4 fattori, rispetto al plasma, per la gestione dei pazienti con sanguinamenti maggiori associati ad antagonisti della vitK, aggiungendo vitamina K da 5 a 10 mg da somministrare ev lentamente.

I vantaggi, dimostrati da vari studi, rispetto al plasma fresco congelato, oltre la maggiore efficacia, sono il minor volume e tempo d’infusione, la conservazione a temperatura ambiente e la non-necessità di prove crociate…inoltre i PCCs sono sottoposti ad inattivazione virale con riduzione di rischio di trasmissione di infezioni ed a nanofiltrazione con eliminazione di leucociti e rischio di reazioni trasfusionali (ndr. si tratta di derivati da plasma umano…).

La maggior parte dei PCCs disponibili in commercio contiene 4 fattori vitK dipendenti (II, VII,IX e X), unitamente ad inibitori della coagulazione (eparina, antitrombina, Proteina C,S e Z) per minimizzare il rischio di trombosi (tabella)

 

tab1

Ed arriviamo al key point: il principale limite di tali prodotti è storicamente il rischio di trombosi che si verificava con una certa frequenza in pazienti emofilici…ma, ci dice la review, i prodotti attuali differiscono notevolmente da quelli usati negli anni ’70 e ’80.

 Complicanze trombotiche dei PCCs

Tromboembolismo venoso, CID, trombosi microvascolare, infarto del miocardio etc.

Emofilia: Dagli anni ’70 ai ‘90 riportati molti casi di trombosi in pazienti emofilici che ricevevano dosi ripetute di PCC, con rischio aumentato per coloro che avevano fattori predisponenti quali ampi ematomi, immobilizzazione, chirurgia ortopedica…

Antagonismo dicumarolici: da una review di 14 studi per un totale di 460 pz (in tabella) nessun caso di CID, 7 eventi trombotici (1.5% dei pz). Tra essi TVP, stroke, embolia polmonare, infarto del miocardio e trombosi intracardiaca.

In tutti i report i pazienti interessati avevano fattori predisponenti quali sepsi, malattie vascolari venose, fibrillazione atriale, insufficienza renale o cardiaca, neoplasie ed in alcuni casi non è definito un link sicuro degli eventi con la sola somministrazione dl farmaco.

 Cenni di patogenesi

(la cascata della coagulazione non mi è mai stata molto simpatica…)

cascata

 Studi recenti ritengono che l’accumulo di fattore II (protrombina>trombina) sarebbe il principale determinante del rischio trombotico se il PCC è somministrato in dosi ripetute (emivita del fattore II sarebbe di 60 ore… rispetto alle 6 ore del fattore VII e le 20 del IX), evenienza comune per i pazienti affetti da emofilia, ma non per il trattamento del sovradosaggio di dicumarolici.

Un ruolo cardine avrebbe anche il bilancio tra fattori della coagulazione ed inibitori…

Sebbene tutti i PCCs disponibili in commercio abbiano una simile composizione per quanto riguarda i fattori della coagulazione (eccetto Human ComplexÒ che contiene quantità trascurabili di fattore VII), ci sarebbero alcune differenze per i livelli di inibitori (in grafico).

 

tab2

 

Malgrado tali differenze, dati di farmacovigilanza dimostrano che milioni di unità dei diversi PCCs sono stati somministrati a migliaia di pazienti in assenza di casi di tromboembolismo (oltre che non trombocitopenia indotta da eparina e trasmissione di infezioni…).
Si può fare qualcosa per prevenire il rischio trombotico?

–       Somministrare vit K con PCC in quanto il warfarin riduce in maniera variabile i livelli dei fattori vitK dipendenti (IX resta al 40-50% dei livelli normali, il VII al 30%, protrombina al 20%, il X al 10%): la vitamina K ripristina più lentamente la produzione epatica dei fattori dopo l’azione del concentrato protrombinico, riducendo la necessità di dosi ripetute dello stesso (associate ad accumulo di fattore II e rischio di trombosi come suddetto).

–       Evitare i PCCs in pazienti con ridotti livelli endogeni di antitrombina (insufficienza epatica) e con elevato rischio trombotico (CID, trombocitopenia indotta da eparina).

–       Monitorare lo stato coagulativo del paziente: i test convenzionali non sono influenzati dai livelli degli inibitori della coagulazione, più accurato sarebbe saggiare la generazione di trombina in laboratorio oppure utilizzare il tromboelastogramma come surrogato.

–       Considerare i fattori predisponenti alla trombosi…

Dunque, come per la legge del contrappasso, i PCCs funzionano aumentando la produzione di trombina, la cui generazione costituisce il principale fattore di rischio per la trombosi…

Tuttavia i dati sulla sicurezza sembrano incoraggianti…si sa che in medicina, in linea di massima, vale la legge dei grandi numeri…

E dopo questa breve disamina, mi sentirei di dire al mio amico/collega che nonostante le apparenze, probabilmente quella complicanza trombotica è stata l’espressione di una serie di fattori predisponenti, non certamente ed univocamente attribuibile al PCC che in quel momento costituiva sicuramente la best evidence based practice

 

 

[1] Warren O, Simon B. Massive, fatal, intracardiac thrombosis associated with prothrombin complex concentrate. Ann Emerg Med. 2009 Jun;53(6):758-61. doi: 10.1016/j.annemergmed.2008.12.027. Epub 2009 Feb 1. PMID: 19181420 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19181420)

 

[2] Holbrook A1, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, Kovacs MJ, Svensson PJ, Veenstra DL, Crowther M, Guyatt GH; American College of Chest Physicians. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e152S-84S. doi: 10.1378/chest.11-2295. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278055/)

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1 Risposta

  1. Alfonso Flauto

    Bello questo articolo…

    Mi permetto di parlarti da infermiere di PS/118 e, contemporaneamente da paziente (sono un emofilico A grave).

    Innanzi tutto bisogna dare un limite temporale: il 1986.

    Prima di allora le opzioni terapeutiche di ricoagulazione erano due: plasma (molto complesso da gestire ed ad altissimo rischio di allergie e contaminazione di HIV, HAV, HBV, HCV) e crioprecipitati, sempre derivanti dal plasma ma più concentrati e ricchi di fattori della coagulazione (sempre ad altissimo rischio di contaminazione virale ma minore rischio di allergie).

    Dopo il 1986 sono arrivati i plasmaderivati contenenti i singoli fattori della coagulazione (il primo che mi infusero a 10 mesi era il Kryobulin, che conteneva anche il fattore di Von Willebrand). Dalla seconda metà degli anni 90 sono arrivati i cosiddetti fattori ricombinanti i quali, essendo solamente stabilizzati con l’albumina umana (per quelli delle prime generazioni), erano più di facile gestione, contenevano un singolo fattore della coagulazione ed avevano un bassissimo rischio di contagio virale.

    Ora, quello che ho notato quelle rare volte in cui ho infuso l’Human Complex, è stata la difficoltà dei medici di somministrare il corretto dosaggio, per correggere la coagualzione, molte volte nonostante la consulenza dell’ematologo del centro trasfusionale.

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