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Mag
2015
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Ricostituzione e diluizione di farmaci endovenosi… cosa ci vuole?

La fase di preparazione del farmaco a somministrazione endovenosa è un processo fondamentale ma particolarmente complesso che rappresenta una fase critica della gestione del farmaco in ospedale; in particolare, è considerato l’aspetto più problematico dopo il momento prescrittivo (Raccomandazione n°7 2008 del Ministero della Salute: Raccomandazione per la prevenzione della morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologica), potenziale causa di molteplici tipologie di errore passibili di mettere a rischio non solo l’efficacia della terapia ma, in generale, la sicurezza del paziente:

contaminazione microbiologica o da particolati (precipitati, gomma, vetro, polveri, lattice, cotone…) con rischio di flebite, embolia, danno d’organo diretto. Solo particelle >50 µm sono visibili all’ispezione, quando già dimensioni >6 µm possono indurre danno in un soggetto sano e >1.5 µm in un pazienti critico con insufficienze preesistenti (che sembrano senssibilizzare agli effetti di compromissione del microcircolo);

destabilizzazione del medicamento, riferibile alla esposizione alle condizioni ambientali (luce, temperatura, umidità), al contatto con i materiali che costituiscono i presidi utilizzati in corso di preparazione e somministrazione, alla interazione con solventi e diluenti incompatibili;

errori nella selezione di farmaco e dosaggio (veri e propri o correlati ad una errata interpretazione della terapia) o nella selezione della tipologia e/o del volume dei solventi e diluenti eventualmente utilizzati per la preparazione.

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contaminazione da particolati, rispettivamente gomma del tappo perforabile di un flacone e polvere di vetro da una fiala

farmaci endovenosi

Una preparazione farmaceutica è costituita da uno o più principi attivi e da sostanze denominate nel loro complesso eccipienti. Il principio attivo rappresenta “la componente di un farmaco da cui dipende l’azione curativa”, il costituente che interagisce con l’organismo ed è responsabile dell’attività farmacologica; un eccipiente è “la componente di un farmaco che non svolge alcuna azione terapeutica, ma la cui presenza è necessaria per ragioni legate al processo di produzione, per facilitarne l’assunzione o per rendere possibile l’assorbimento da parte dell’organismo” (definizioni AIFA). In particolare, per le preparazioni parenterali, l’utilizzo degli eccipienti presenta una serie di obiettivi peculiari:

rendere le preparazioni isotoniche al plasma
modulare il pH
aumentare la solubilità
stabilizzare i principi attivi e prevenirne l’alterazione
prevenire la contaminazione microbica

Se tra le principali cause di errore farmacologico sono state evidenziate diluizioni e ricostituzioni non corrette e miscelazione di farmaci fisicamente o chimicamente incompatibili con le soluzioni utilizzate per preparazione,  perchè manipoliamo i farmaci endovenosi? Le preparazioni farmaceutiche parenterali a somministrazione endovenosa con cui confrontiamo nella pratica clinico-assistenziale sono diverse, e nella maggior parte richiedono necessariamente una fase preparazione che ne renda fattibile la somministrazione:

  1. preparazioni iniettabili: ⇒ non richiedono procedimenti di ricostituzione; la diluizione non è necessaria ma talora è possibile.
  2. infusioni endovenose: soluzioni acquose o emulsioni, con acqua come fase continua, sterili, generalmente rese isotoniche al sangue; sono principalmente destinate alla somministrazione in grande volume ⇒ non richiedono procedimenti di ricostituzione  diluizione.
  3. concentrati per preparazioni iniettabili o infusioni: soluzioni sterili che devono venire diluite a un volume noto con un dato liquido prima della somministrazione ⇒ richiedono procedimenti di diluizione, a seguito dei quali soddisfano alle specifiche rispettivamente per preparazioni iniettabili o infusioni.
  4. polveri per preparazioni iniettabili o infusioni: sostanze solide, sterili, che, agitate con il volume dato di liquido sterile, danno luogo rapidamente o a soluzioni limpide e praticamente prive di particelle o a sospensioni uniformi ⇒ richiedono procedimenti di ricostituzione ed eventualmente di successiva diluizione.
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tipologie di medicamenti a somministrazione endovenosa e necessità di manipolazione dei preparati

 

perchè diluire un farmaco?

Il processo della diluizione, in chimica, rappresenta un processo che permette la riduzione della concentrazione di soluto, che nel nostro caso rappresenta il farmaco dissolto: attraverso questo processo è possibile:

 ridurre la concentrazione del principio attivo, allo scopo di:
 diminuire l’effetto sistemico nell’unità di tempo in corso di somministrazione
 aumentare la maneggevolezza durante la somministrazione a bolo ma soprattutto in infusione continua
  facilitare il frazionamento della dose, in particolare per medicamenti particolarmente concentrati e in ambito pediatrico

ridurre la concentrazione di principio attivo ed eccipienti, per diminuire l’osmolarità complessiva della soluzione e mitigarne il pH, con l’intenzione di:
–  contenere l’irritazione endoteliale ed il rischio di stravaso/infiltrazione associati
–  diminuire l’impatto del danno correlato all’eventualità che questi fenomeni si verifichino
Esistono, ad esempio, una serie di farmaci che non richiedono una via venosa centrale obbligata, ma per cui la necessità di CVC correla con la concentrazione; tra questi:

  • amiodarone > 2 mg / ml per > 1 h
  • acyclovir > 7-10 mg / ml
  • aminofillina 25 mg / ml
  • amfotericina > 0.1 mg / ml
  • Calcio gluconato > 0.045 mmol/mL
  • dopamina > 3.2 mg / ml
  • Glucosio ≥ 1o %
  • KCl > 0.08 mEq / ml
  • NaCl ≥ 3%
  • Mannitolo > 10%
  • Mg solfato > 0.4 mmol / ml
  • propofol 2%
  • vancomicina > 5 mg/ml

Ma quali sono considerati, ad oggi, sono considerati i limiti di pH ed osmolarità per una somministrazione centrale vs periferica del farmaco endovenoso? “any medications with a pH of less than 5 or greater than 9 and osmolarity of greater than 600mOsm/L” (INS Infusion Nursing Standards of Practice 2011; Standards for infusion therapy RCN 2010):

pH compreso tra 5-9 vena periferica (arti superiori ed inferiori) o midline (ascellare/succlavia)

pH <5 o >9 vena centrale (tip vena cava superiore/inferiore)

osmolarità < 600mOsm/lt vena periferica (arti superiori ed inferiori) o midline (ascellare/succlavia)

osmolarità > 600mOsm/lt vena centrale (tip vena cava superiore/inferiore)

 

solventi e diluenti: uno vale l’altro?

La selezione del solvente/diluente corretto per preparare un medicamento endovenoso deve essere effettuata valutando una serie di aspetti peculiari relativi a:

fluido: caratteristiche fisicochimiche (pH e contenuto in H2O, elettroliti, glucosio…) e volume complessivo;

farmaco: caratteristiche fisicochimiche (pH e forma farmaceutica) e range di concentrazione ottimale;

pazientesquilibri elettrolitici concomitanti, problematiche metaboliche, insufficienze d’organo.

fluidi che vengono comunemente utilizzati come solventi/diluenti durante la preparazione del farmaco endovenoso, ad eccezione all’H20 sterile apirogena per preparazioni iniettabili, sono per sé soluzioni acquose isotoniche contenenti differenti soluti a diverse concentrazioni:

  • NaCl 0.9% (“soluzione fisiologica”) solvente H2O, soluto Sodio Cloruro 0.9%
  • glucosio 5%: solvente H2O, soluto glucosio al 5%
  • Ringer Lattato: solvente H2O, soluti: Sodio Lattato (NaC3H5O3) 0.31%, Calcio Cloruro (CaCl2) 0.02%, Sodio Cloruro 0.6%, Potassio Cloruro (KCL) 0.03%
  • NaHCO3 1.4%: (“molar sesto” = 1/6 concentrazione rispetto alla formulazione 1mEq/ml – 8.4%) solvente H2O, soluto Sodio Bicarbonato 1.4%

Spesso siamo portati a “trascurare” la somministrazione di H2O e molecole di varia natura che diventa contestuale alla somministrazione di farmaci nella misura in cui utilizziamo l’uno o l’altro per le diluizioni. Dovremmo invece tener conto delle implicazioni…

H2O per preparazioni iniettabili: è un fluido ipotonico, passibile, in quantità significative, di indurre di iposodiemia, edema cerebrale ed emolisi.

NaCl 0.9%
carico di sodio pari a a 154 mmol/l
carico di valenze acide legate all’ampio apporto di anione Cl- (154 mmol/l) e rischio di acidosi iatrogena (ipercloremica) nel contesto di introduzione di grandi volumi

glucosio 5%
carico glicemico ∼ 5 g di glucosio ogni 100 ml
introito calorico ∼ 3.75 Kcal/gr = 18.75 ogni 100 ml
apporto di H2O libera al metabolismo del glucosio (vedi sopra)
apporto di elettroliti nullo

Ringer Lattato
carico di K+ 5 mEq/l
carico di Na+ ∼ 132 mEq/l
apporto di ione carbonato (∼ 29 mEq/l) al metabolismo del sodio lattato

Sodio Bicarbonato
carico di Na+ 167 mEq/l
apporto di ione carbonato ∼ 167 mEq/l

La quantità di fluidi introdotti, indipendentemente dalla tipologia, non è di secondaria importanza: emblematico il problema della restrizione idrica; opportune valutazioni in merito al volume minimo di diluizione dei singoli medicamenti possono permettere un risparmio di liquidi significativo, in particolare nell’ambito di polifarmacoterapie. Vi proponiamo qualche esempio relativo a farmaci di utilizzo comune per cui è corretto un range di concentrazione significativamente variabile:

  • acyclovir <7 mg/ml
  • amikacina 2.5-5 mg/ml
  • amfotericina B liposomiale 1-2 mg/ml (0.2-0.5 pediatrico)
  • ampicillina-sulbactam 3-45 mg/ml
  • azitromicina 0.5-2 mg/ml
  • caspofungin acetato 0.2-0.28 mg/ml; se strettamente necessario, ≤ 0.5 mg/ml
  • cefazolina sodica 5-20 mg/ml
  • cefepime HCl 1-40 mg/ml
  • ceftriaxone sodico 10-40 mg/ml
  • clindamicina fosfato ≤ 12-18 mg/ml (300-600 mg/50ml; 900 mg/50-100 ml; 1200 mg/100 ml)
  • co-trimoxazolo 5 ml (trimethoprim 80 mg/sulfametoxazolo 400 mg) in 75-125 ml
  • ciclosporina 0.5-2.5 mg/ml
  • meropenem 2-50 mg/ml
  • metoclopramide anche non diluito se ≤ 10 mg; > 10 mg in 50 ml
  • oxacillina sodica 0.4-40 mg/ml
  • ranitidina ≤ 2.5 mg/ml
  • rifampicina ogni 600 mg in 100-500 ml

Le diluizioni riportate sono tratte dalle AIC e/o da database specializzati: questo piccolo elenco, assolutamente non esaustivo, si vuole solo essere di spunto per comprendere quanto un “semplice” e a volte, (purtroppo) automatico processo come la diluizione di un farmaco possa, nel tempo, impattare sulla pratica clinica; queste indicazioni, come tutte quelle riportate nel testo, non vogliono in alcun modo sostituire una sempre auspicabile verifica individuale delle fonti né le indicazioni del vostro Servizio di Farmacia Ospedaliera.  

incompatibilità fisico-chimiche

Le incompatibilità fisico-chimiche sono una tipologia di interazioni tra farmaci (interazioni farmaceutiche, distinte dalle, più note e studiate, interazioni farmacologiche) che possono svilupparsi quando principi attivi, eccipienti e fluidi diversi entrano in contatto tra loro: sono in grado di determinare la degradazione o destabilizzazione del farmaco (con rischio di inefficacia terapeutica/tossicità) ed eventualmente la formazione di precipitati che possono occludere vie venose, embolizzare o determinare danno d’organo.
Ognuno degli elettroliti o delle molecole dissolte, così come una sostanziale differenza di pH, può determinare problematiche di incompatibilità fisicochimica tra sol
vente-diluente e medicamento. Esistono diverse interazioni farmaceutiche note farmaco/solvente.

NaCl 0.9% pH 4-7.0

induce la precipitazione di: amfotericina B, cefazolina sodica (400 mg/ml), micofenolato mofetile, ciclizina lattato, pentamidina isetionato

degrada: amiodarone HCl, ciprofloxacina, atracurium besilato, filgastrim

implementa la stabilità di: amoxicillina sodica, ceftazidime

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evidenza di particolati visibili ad occhio nudo dopo diluizione di amfotericina B liposomiale in NaCl 0.9% 100 ml

glucosio 5% pH 3.5-6.5

induce la precipitazione di: fenitoina, furosemide

degrada: procainamide, alteplase, tenecteplase, amoxicillina-clavulanico, baclofen, ertapenem, daptomicina, caspofungin acetato, mitomicina

implementa la stabilità di: adrenalina HCl, dobutamina HCl, dopamina HCl,  noradrenalina tartrato, ceftriaxone sodico

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sviluppo di torbidi e precipitati dopo diluizione di fenitoina sodica 250mg in soluzione di Glucosio 5% 100ml

Ringer Lattato pH 5.5-7.0

induce la precipitazione e la degradazione di: ceftriaxone sodico

degrada: cisatracurium, nicardipina HCl, remifentanil HCl, rifampicina

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sviluppo di precipitati al contatto tra ceftriaxone sodico e soluzione di Ringer Lattato

NaHCOpH 7.0-8.5

induce la precipitazione di: calcio gluconato

degrada: aloperidolo lattato, amiodarone HCl, adrenalina HCl, amoxicillina sodica/acido clavulanico, cisatracurium besilato, cotrimoxazolo, dopamina HCl, dobutamina HCl, esmololo HCl, labetalolo HCl, midazolam HCl, gentamicina solfato, nicardipina HCl,  ondansetron HCl, rifampicina, ceftazidime, piperacillina sodica, thiopental sodico, voriconazolo

A proposito delle incompatibilità, nella selezione della concentrazione finale è necessario che non cadiate nella convinzione erronea che una riduzione della concentrazioni correli necessariamente con una riduzione del rischio di precipitazione: i medicamenti non/poco idrosolubili contengono tra gli eccipienti veicoli di iniezione e cosolventi che implementano la solubilità; alla diluizione del farmaco la concentrazione di queste sostanze si riduce e la molecola del principio attivo può precipitare. Tra i farmaci a maggior rischio, a questo proposito: fenitoina sodica e diazepam.

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razionale della precipitazione di fenitoina sodica in G5%

farmaci endovenosi: aspetto ideale?

Come possiamo renderci conto del fatto che qualche cosa possa essere andato male nel corso della preparazione? Una soluzione di medicamento ricostituito/diluito osservato controluce prima della somministrazione endovenosa dovrebbe presentarsi:

limpida

incolore-pallido (giallo-rosa)

priva di particolati o precipitati 

Alcuni farmaci deviano da queste regole generali e si presentano con caratteristiche differenti note che sono di norma dichiarate nell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio dal produttore. Ad esempio possono:

presentare una opalescenza leggera: è il caso, ad esempio di acyclovir, amfotericina, bivalirudina, fitomenadione (vitamina K), Fattore VIII, Fattore IX/II/X (UMAN COMPLEX);

assumere colorazioni particolari:

giallo-arancio brillante: tigeciclina, dantrolene, sodio nitroprussiato (giallo-arancio chiaro!: tutte le variazioni di colorazione che assumono tonalità forti, arancio, bruno o blu sono indicatori di fotodegradazione)

rosso/rosso-bruno: rifampicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina

giallo-marrone chiaro: ciclosporina, daptomicina

marrone scuro: ferro

Le emulsioni lipidiche (che non andrebbero diluite in soluzione acquosa) devono essere biancolattescenti, senza sfumature di giallo e/o evidenza di separazione di fase; è il caso di: nutrizioni parenterali ternarie, lipidi concentrati, propofol, ketofol, clevidipina, etomidate emulsione.

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alterazione cromatica suggestiva di degradazione di Sodio Nitroprussiato in G5% dopo fotoesposizione

nota 1non viene fatto riferimento diretto alla diluizione di chemioterapici antiblastici: lasciamo il tema agli specialisti del settore e la preparazione alle unità di manipolazione (possibilmente esterne ai reparti) 

nota 2. non sono state sottolineate le norme di asepsi e di protezione degli operatori che devono essere seguite nel corso di tutte le fasi di manipolazione e somministrazione del farmaco endovenoso, ça va sans dire…

fonti

Raccomandazione n°7 2008 del Ministero della Salute: Raccomandazione per la prevenzione della morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologica 

The International Pharmacopoeia 4th Supplement, WHO 2014 link

Standards for infusion therapy – The Royal College of Nursing third edition 2010 link

Onuki Y, Ikegami-Kawai M, Ishitsuka K, Hayashi Y, Takayama K. A 5% glucose infusion fluid provokes significant precipitation of phenytoin sodium injection via interruption of the cosolvent effect of propylene glycol.Chem Pharm Bull (Tokyo). 2012;60(1):86-93. link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22223379

Gahart BL, Nazareno AR. Intravenous medications a handbook for nurses and health professionals. 30th ed Elsevier 2014

Gray A, Wright J, Goodey V, Bruce L. Injectable Drugs Guide. Pharmaceutical Press 2011

http://www.safeinfusiontherapy.com/ consultato a maggio 2015

Portale AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco link consultato a maggio 2015

Stabilis database consultato a maggio 2015

database Medscape consultato a maggio 2015

database Lexicomp consultato a maggio 2015

database Micromedex consultato a maggio 2015

http://pharmacie.hug-ge.ch/

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8 Commenti

  1. Vittorio

    Complimenti per il post!
    Una domanda: l’espressione “implementa la stabilità”, riferita a fisiologica e glucosata, vuol dire che aumentano la stabilità?

    1. grazie!
      Per rispondere, un farmaco è considerato “stabile” quando, in un determinato periodo di tempo, le sue proprietà essenziali non cambiano o cambiano entro limiti tollerabili; l’implemento della stabilità per un medicamento x nel diluente y è riferito all’aumento di questa finestra, quindi, ed è quello che ci interessa, all’aumento del lasso temporale in cui è garantito il mantenimento dell’attività farmacologica attesa.

  2. Alessandra Palo

    Il nitroprussiato dopo essere stato ricostituito in 3 ml di glucosata al 5% può essere diluito in soluzione fisiologica 0,9%?

    1. Velia Antonini

      Con la premessa che le indicazioni in RCP AIFA fanno riferimento a diluizione di 100mg in 1000ml di G5% (100mcg/ml), i dati di letteratura riportano diluizione dopo ricostituzione senza evidenza di incompatibilità fisica (NON alterazioni colore, particolati né formazione gas) in:
      G5% 50-800mcg/ml
      NaCl0.9% 50-800mcg/ml
      per almeno 24h a temperatura ambiente e condizioni variabili in termini esposizione alla luce e contenitore (vetro-PVC)
      (fonte Trissel’s Pharmaceutics database)

      Se i puristi del glucosio ti eccepissero qualcosa… già nel 1984 Mahony et al. riportano stabilità in G5/NaCl0.9% 50-100mcg/ml per 48h in vetro e PVC fotoprotetto a temperatura ambiente (In vitro stability of sodium nitroprusside solutions for intravenous administration http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jps.2600730636/abstract)

  3. Fabiola

    Sono un po’ in difficoltà nel capire quali farmaci possono essere somministrati insieme in infusione. Trimeton ad esempio in scheda tecnica sconsigliano la combinazione con altri farmaci, solumedrol lo stesso. Quindi non posso infondere trimeton e solumerol insieme? Trimeton e solucortef? Plasil e buscopan? Grazie

    1. Velia Antonini

      É sufficiente valutare caso per caso in letteratura o nelle applicazioni di riferimento, se non presenti indicazioni negli RCP. I dati disponibili sono:
      clorfenamina maleato (80 mcg/ml) in glucosio 5% è fisicamente compatibile con idrocortisone sodio succinato (0.8 mg/ml) in glucosio 5% (combinazione testata per 3h a temperatura ambiente). La compatibilità è testata alle stesse concentrazioni anche in NaCl 0.9%.
      idrocortisone sodio succinato (0.1 mg/ml) in glucosio 5% è fisicamente compatibile con metilprednisolone sodio succinato (40 mg/ml) ricostituito e non diluito (40mg/ml) per 4 h a temperatura ambiente.
      Altri dati non sono disponibili ma, essendo farmaci che possono essere somministrati in push, posto di lavare la via tra un farmaco e l’altro, l’assenza di dati non comporta particolari problematiche.

  4. margherita

    ciao , mi è sorto un dubbio, l’adrenalina e l’insulina sono ormoni, come è meglio diluirle? l’adrenalina si comporta come l’insulina aderendo alle pareti delle bottiglie di plastica di infusione e delle siringhe delle pompe di infusione?
    grazie

    1. Velia Antonini

      Adrenalina è il sale cloridrato dell’amina simpaticomimetica; ha una struttura chimica estremamente semplice ed è compatibile con ogni usuale diluente, anche se le soluzioni contenenti glucosio ne implementano la stabilità. Non presenta il problema tipico dell’insulina regolare (caratterizzata da una struttura chimica estremamente più complessa) dell’interazione con diversi materiali di cui possono essere costituiti i presidi per la somministrazione. Per l’Insulina regolare è stata testata la stabilità in soluzione di cloruro di sodio 0.9% a diverse concentrazioni (per periodi differenti a diverse condizioni ambientali).

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