Parole chiave
Ormai in pronto soccorso abbiamo alcune parole chiave: terapia antibiotica empirica – colturali estesi – antimicrobial stewardship – deescalation precoce.
Quando poi arriva lui siamo felicissimi. Lui – sua maestà – l’antibiogramma.
Ma siamo davvero sicuri di saperlo leggere bene?
Il protagonista
L’antibiogramma è una risorsa essenziale per guidare la terapia antibiotica, selezionare la terapia più appropriata e supportare la antimicrobial stewardship.
L’antibiogramma è un test che permette la valutazione del profilo di sensibilità/suscettibilità batterica in vitro a vari antibiotici; si esegue esponendo concentrazioni standard del microrganismo in esame a una serie di ben definite concentrazioni di farmaci. Ciò che si ottiene è, per le varie molecole testate, la minima concentrazione inibente (MIC), intesa come la più bassa concentrazione del farmaco in grado di inibire la crescita in vitro del microrganismo saggiato.
MIC o Minima Concentrazione Inibente
Attenzione – esiste una differenza fra quella reale (in vivo – gold standard ma difficilmente ottenibile) e quella calcolata (tramite sistema automizzato) – la cui correlazione dipende dalla sede di infezione, dalla possibilità del farmaco di raggiungerla in concentrazione adeguate, e quindi dal dosaggio, modalità e tempi di somministrazione dell’antibiotico.
Quando disponibile, la MIC può costituire, se correttamente interpretata e utilizzata, uno strumento di grande utilità per la scelta della migliore strategia terapeutica.
Breakpoint Clinici
I Break Point (BP) o Cut off sono stabiliti da un comitato scientifico (EUCAST – Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica) che definisce linee guida internazionali per l’interpretazione della resistenza antimicrobica. Tali BP sono identificati in base a parametri microbiologici, farmacologici e clinici; definiscono la diluizione a cui i batteri iniziano a mostrare resistenza. Sono specifici per un determinato antibiotico nei confronti di un particolare microorganismo.
Per ogni combinazione microrganismo-antibiotico vengono fissati 2 breakpoint (se sono previste 3 categorie di interpretazione: S-I-R) o un solo breakpoint (se sono previste 2 categorie di interpretazione: S-R).
| S | Sensibile | alta probabilità di successo terapeutico utilizzando un regime di dosaggio standard dell’antibiotico |
| I | Intermedio | effetto terapeutico incerto – è necessario incrementare il dosaggio dell’antibiotico a cui è esposto col microorganismo |
| R | Resistente | alta probabilità di insuccesso terapeutico |
Solitamente EUCAST fornisce annualmente nuovi criteri interpretativi che i Microbiologi clinici dovrebbero recepire ed applicare al fine di refertare antibiogrammi con risultati aggiornati secondo linee guida.
Cut-off epidemiologici
EUCAST fornisce anche un secondo tipo di valore-soglia, i così detti cut-off epidemiologici. I cut-off epidemiologici prevedono un unico valore soglia che separa i microrganismi così detti wild-type (WT), che non hanno mai acquisito meccanismi di resistenza all’antibiotico in questione, dai microrganismi non wild-type (NWT), che hanno invece acquisito meccanismi di resistenza all’antibiotico in questione. A volte si potrà riscontrare una MIC per un antibiotico inferiore al valore del breakpoint di sensibilità, ma superiore a quello del cut-off epidemiologico. Il microrganismo potrà quindi essere considerato sensibile a quell’antibiotico anche se a maggior rischio di evolvere verso una resistenza; in questi casi ci potrebbe essere una ricaduta terapeutica (esempio: incremento della posologia dell’antibioticoterapia).
Quindi riassumendo…
I diametri degli aloni di inibizione o le MIC vengono quindi rapportati a valori soglia breakpoint. Attraverso il confronto con i breakpoint, i risultati ottenuti possono essere tradotti nelle cosiddette categorie di interpretazione:
| Risultato | MIC | Atb è | Conclusione |
|---|---|---|---|
| Sensibile | < qualsiasi numero | efficace alla concentrazione più bassa | scelta efficace |
| Sensibile | qualsiasi numero | efficace ma non alla concentrazione più bassa | potrebbe essere non la scelta più efficace confronta rapporto MIC / breakpoint di altri atb |
| Intermedio | qulasiasi numero | efficace a dosi / concentrazione sito infezione elevate | Attenzione!! Condividi scelta con infettivologo |
| Resistente | qualsiasi numero | inefficace | scegli un altro atb |
| Resistente | > qualsiasi numero | Inefficace | scegli un altro atb |
I valori preceduti da segno ≤ indicano che la crescita del microrganismo è stata inibita dalla più bassa concentrazione dell’antibiotico utilizzata per il test; esprimono quindi una notevole sensibilità indipendentemente dall’entità del valore numerico.
Il confronto delle MIC di diversi antibiotici non si basa però esclusivamente sul valore numerico, ma sopratutto su quanto dista la MIC dal suo valore di breakpoint clinico. Più è distante la MIC dal valore di breakpoint minore è la probabilità di insorgenza di resistenza. Per la scelta della terapia mirata quindi non si dovrebbero mai confrontare i valori di MIC dei vari antibiotici refertati alla ricerca del valore minore, in quanto un antibiotico con un valore MIC di 0,25 mg/L può essere meno efficace di uno con un valore MIC di 4 mg/L.
Più distante è la MIC dal breakpoint e minore è la probabilità di insorgenza di resistenza: non si devono paragonare le MIC di due antibiotici differenti.
L’antibiogramma perfetto dovrebbe riportare un sistema di riferimento orizzontale – valori di cut off – che permetta al clinico di raffrontare la MIC ottenuta di un determinato antibiotico per il microorganismo isolato
Molecole testate
Non sempre è possibile testare tutti gli antibiotici utilizzabili. Pertanto di norma vengono previste nei diversi profili dell’antibiogramma le molecole effettivamente indispensabili / quelle “di riferimento”, la cui valutazione può essere predittiva dell’attività di altre molecole non testate. Esempi:
- Gli Staphylococcus spp resistenti alla penicillina e sensibili all’oxacillina sono in genere produttori di beta-lattamasi e quindi resistenti a tutte le penicilline inattivate da tale enzima, ma risultano ancora sensibili alle associazioni con inibitori di beta-lattamasi ed alle cefalosporine.
- Ceppi di Staphylococcus spp resistenti all’oxacillina vanno invece considerati resistenti a tutti i beta-lattamici.
- Lo Streptococcus pyogenes è sensibile a penicillina e ampicillina e non produce beta-lattamasi (inutile testare quindi associazioni del tipo amoxicillina-acido clavulanico).
- Tra gli streptococchi beta-emolitici, la sensibilità alle penicilline è tuttora la regola; isolati sensibili alla penicillina sono sensibili anche ad ampicillina, amoxicillina e cefalosporine.
- Gli streptococchi viridanti invece mostrano una resistenza più varia verso i beta-lattamici e la sensibilità alle cefalosporine non può essere predetta dalla sola sensibilità alla penicillina.
Informazione aggiuntive antibiogramma
Le MIC possono non essere eseguite se il microrganismo è noto per essere intrinsecamente resistente ad un determinato antibiotico o se i risultati delle colture microbiologiche da siti non sterili evidenziano la presenza di una flora microbica residente.
Gli antibiogramma dovrebbe anche riportare la presenza di marcatori di resistenza antimicrobica che prevedono la sensibilità / resistenza di un farmaco prima della disponibilità del risultato dell’antibiogramma (esempio carbapenemasi di tipo KPC, NDM, VIM o IMP oppure OXA-48).
In conclusione
L’uso degli antibiotici è condizionato dal rapporto fra sensibilità del patogeno e la concentrazione minima inibente, ma bisogna considerare come il farmaco raggiunge la sede d’infezione. Ad esempio i farmaci liposolubili raggiungono livelli più elevati nel tessuto di quanto non facciano nel siero. I farmaci escreti dal rene raggiungono nella vescica livelli molto più elevati rispetto ai livelli sierici. Pertanto la terapia mirata non deve basarsi esclusivamente sulla base dei valori di MIC ma anche su criteri di farmacocinetica e farmacodinamica.
Per scegliere bene l’antibiotico tuttavia non basta pertanto solo l’antibiogramma – è necessario tenere conto di altri fattori:
- farmacocinetica – spettro d’azione e meccanismo d’azione dell’antibiotico
- sito di infezione
- fattori legati al paziente: patologia di base, stato immunitario ed età del paziente
- sicurezza e controindicazioni – tossicità – effetti indesiderati
- facilità d’uso – frequenza e via di somministrazione
Come al solito si vince in gruppo
Nessuno si salva da solo
Mazzantini M
Come al solito è nella discussione e nel confronto che si cresce e si migliora. E fra le figure da considerare, il Microbiologo Clinico deve diventare uno dei nostri migliori amici ed il suo coinvolgimento precoce rivestire un ruolo centrale come strumento fondamentale nella scelta ragionata dell’antibioticoterapia più appropriata
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