16
Apr
2018
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Scompenso Cardiaco Acuto in DEA. Tra evidenze e credenze: trattamento parte 1.

Ci siamo lasciati con il paziente sistemato in OBI pronto a ricevere la nostra terapia.
La terapia che andiamo a somministrare dovrebbe essere ritagliata su alcune importantissime caratteristiche del DEA ovvero:

  • La presenza di oggettive difficoltà logistiche
  • La presenza di risorse limitate
  • Confusione e sovraffollamento
  • Elevato rischio di contenzioso

Abbiamo 24-48h per decidere ricovero o dimissione: dentro o fuori. In questo piccolo lasso di tempo non c’è nessuno spazio per l’utilizzo di farmaci e strategie che non abbiano comprovata efficacia e valenza scientifica. L’OBI non è un posto dove poter fare esperimenti e seguire opinioni personali.

terapia_scompenso_cardiaco_area_emergenza

Se diamo un piccolo sguardo alla storia dello scompenso cardiaco acuto e quello che siamo riusciti a capirne negli ultimi quarant’anni di questa sindrome c’è solo da mettersi a piangere per la vergogna.

terapia_scompenso_cardiaco_1974_2017

Detto questo ci facciamo tutta una tirata, che prenderà ben due post, sui principali farmaci e sulle principali strategie terapeutiche.

BETA-BLOCCANTE
Sospendere o non sospendere il beta-blocco in corso di riacutizzazione di scompenso cardiaco?
L’unico studio randomizzato che ha cercato di dare una risposta al problema è lo studio B-CONVINCED pubblicato nel lontano 2009.
È uno studio francese che ha reclutato 169 pazienti che venivano randomizzati alla sospensione o al mantenimento del betabloccante domiciliare per 3 giorni. Non sono state evidenziate differenze riguardanti mortalità, riammissione o durata del ricovero.
Sono state mosse accuse a questo studio riguardanti la possibilità di BIAS di selezione del campione ed in effetti sembra un po’ strano che 36 centri francesi abbiano reclutato in 4 anni solo 169 pazienti.

Eur Heart J. 2009 Sep; 30(18):2186-92. B-CONVINCED: Beta-blocker CONtinuation Vs. INterruption in patients with Congestive heart failure hospitalizED for a decompensation episode.

Detto questo lo studio sembra solido e probabilmente la sospensione del beta-blocco nei primi tre giorni di ospedalizzazione è sicura.
Altri dati sulla sospensione in DEA del betablocco li possiamo ottenere dallo studio Betawin-AHF ricavato dall’EAHFE Registry. Se andiamo a guardare i risultati finali notiamo un vantaggio sulla mortalità dato dal mantenimento del betabloccante (mortalità intraospedaliera 5.5% vs 3%, p <0.05; mortalità a 30 giorni 8.7% vs 4.5%, p< 0.01). Scendendo nel dettaglio notiamo alcuni punti critici.
Intanto è un registro quindi la sospensione del beta-blocco era a discrezione del medico e non randomizzata, non vi sono dati sul mantenimento o sull’inserimento del betabloccante dopo la dimissione ospedaliera (PS o reparto) ed inoltre le caratteristiche dei pazienti nei due gruppi sono molte diverse.
Il gruppo mantenimento del betabloccante presentava un’età media più bassa, una frequenza cardiaca all’ingresso più alta, una maggiore prevalenza di fibrillazione atriale ed un tasso di ospedalizzazione più alto.
Sono dati che falsano la veridicità dello studio. Il mantenimento del betablocco da parte del medico di PS segna un gruppo di pazienti a prognosi leggermente migliore, tutto qui.
Stando così le cose è probabile che la sospensione per breve periodo del beta-bloccante non abbia effetto in generale sulla prognosi.

Il mio approccio è solitamente quello di basarmi sulla frequenza di base del paziente e ridurre la posologia del farmaco durante l’osservazione in OBI se la ritengo troppo bassa (al fine di mantenere più alta la gittata cardiaca).

ECG_PM_batteria_esaurita

Questo tracciato è di un paziente con un brutto scompenso cardiaco acuto, vi è stata una difficile gestione legata alla bassa portata indotta dalla bassa frequenza. Il PM vedendo quasi esaurita la batteria ha ridotto la frequenza di risposta ventricolare da 60 bpm a 40 bpm (vi sono degli algoritmi interni volti al risparmio energetico). Il quadro è rapidamente migliorato con la sostituzione della batteria e l’incremento della frequenza cardiaca. Qualcuno mi spieghi la differenza tra questo paziente ed uno che fa troppo beta-bloccante?

CONTROLLO DELLA FREQUENZA CARDIACA

controllo_frequenza_cardiaca

Non esistono in letteratura dati da studi randomizzati sul controllo della frequenza cardiaca nello scompenso cardiaco acuto. Nessuno può dire che il trattamento aggressivo della frequenza sia superiore al lasciare il cuore correre libero alla frequenza che vuole per due-tre giorni. Detto questo vediamo che offre la letteratura.

La frequenza è un target o un marker? È un target terapeutico o un marker di gravità e di mancata risposta?

Tutti noi abbiamo visto una riduzione spontanea della frequenza cardiaca al migliorare del paziente in EPA o con scompenso cardiaco acuto senza alcuna terapia specifica somministrata. Questo è un dato di fatto.
Un recente lavoro di Patrizio Lancellotti dal titolo “Elevated heart rate at 24-36h after admission and in-hospital mortality in acute in non-arrhythmic heart failure” ha mostrato come la misura della frequenza cardiaca a 24-36h dall’ingresso in Ospedale sia un importante fattore prognostico (la presenza di FC >91 bpm a 24 h incrementava la mortalità di 5.39 x).
La misurazione della frequenza a 24-36h viene effettuata in pazienti già trattati ed è probabile che la mancata riduzione della frequenza cardiaca sotto il cut-off di 91 bpm possa rappresentare un marker di mancata risposta alla terapia.

Al contrario lo studio di Bertemeu-Gonzales dal titolo “Heart rate in acute heart failure, lower is not always better” ha mostrato che i pazienti con FC > 100 bpm all’ingresso avevano una prognosi migliore.
Gli autori dimostrano che il rapporto mortalità/frequenza cardiaca nello scompenso cardiaco acuto dipenda molto dal tipo di ritmo che lo determina. Suddividendo il campione in ritmo sinusale/fibrillazione atriale veniva evidenziato come nel gruppo ‘ritmo sinusale’ non vi fosse una reale associazione FC/mortalità e che questo rapporto fosse molto evidente nel gruppo Fibrillazione Atriale (mortalità più bassa per i pazienti con frequenza più alta). Anche questo purtroppo è uno studio retrospettivo con i conseguenti limiti.

Alla luce di questi studi, è mia opinione che non possiamo trarre conclusioni definitive, e che un approccio non aggressivo al trattamento della frequenza cardiaca in condizioni di scompenso cardiaco acuto sia la scelta più saggia.

ACE-INIBITORI
Farmaci fondamentali nella gestione dello scompenso cardiaco cronico che non hanno nessuna evidenza in acuto. Ci sono davvero pochi studi, tutti molto vecchi.
Ve ne presento uno targato 1996.
Il titolo dello studio è “Rapid improvement of acute pulmonary edema with sublingual captopril”.
È un piccolo studio su 48 pazienti che valuta parametri minori (dispnea, sudorazione, ortopnea) e non cose succose come mortalità e ri-ospedalizzazione. Lo studio è incentrato su uno score, l’APEX score che valuta attraverso scale VAS la dispnea (sia in modo soggettivo che oggettivo), la diaforesi e il più basso angolo di inclinazione del letto che il paziente riusciva a tollerare (quest’ultimo dato non mi pare una cosa troppo etica).
Nonostante il gruppo captopril avesse un più rapido miglioramento dello score APEX, non vi erano effetti su outcome più importanti. Vi era comunque un trend statisticamente non significativo verso una minore intubazione di questi pazienti.

Poca roba per avere una idea della reale efficacia di questi farmaci in acuto.

ecocardiogramma

40 anni, familiarità per ipertensione arteriosa e consumatore abituale di cocaina. Giunge alla nostra osservazione per dispnea per minimo sforzo ed elevato incremento dei valori tensivi (da circa 3 giorni la sistolica è stabilmente sopra i 200 mmHg). La pressione all’ingresso è 240/130 mmHg. Viene messo in infusione di nitroglicerina senza alcun beneficio. L’ecografia bed-side evidenzia linee B alle basi e vena cava di piccolo calibro. Decido di portarlo in cardiologia per effettuare un ecocardiogramma completo e mi accorgo che il paziente è davvero sintomatico per minimi sforzi. L’ecocardiogramma mostra severa ipertrofia concentrica (vignetta B, SIV 19 mm), pattern diastolico restrittivo (vignetta C) ed insufficienza aortica moderato-severa (vignetta A, PHT 287 ms). Non ci sono grossolane alterazioni della valvola come prolassi o flail o calcificazioni tali da poter giustificare questa insufficienza. Cambio strategia: amlodipina 10 mg e captopril 25 mg. La mattina (a 10 ore di distanza) la pressione è controllata (130/80 mmHg) ed il paziente è asintomatico. Cammina tranquillamente nel corridoio e sollecita la dimissione. Ripeto l’ecocardiogramma completo e con mia grande sorpresa l’insufficienza aortica si è marcatamente ridotta, in atto è moderata (vignetta D, PHT 454 ms). Il rigurgito aveva una quota funzionale. Lo dimettiamo dopo averlo agganciato ad un centro specializzato in ipertensione arteriosa dove effettuerà un controllo in settimana.

 

NITRATI

nitroglicerina

I nitrati sono un evergreen, chi non li utilizza? Chi non li consiglia? Ma funzionano? Dipende come li fai.
Non ci sono grosse evidenze dell’utilità dei nitrati nello scompenso cardiaco acuto. Un recente studio retrospettivo dal titolo “Influence of Intravenous Nitrate Treatment on Early Mortality Among Patients With Acute Heart Failure. NITRO-EAHFE Study” ha evidenziato come l’utilizzo dei nitrati non abbia alcun effetto sulla mortalità e sulla ri-ospedalizzazione a 30 gg.

NITRO_EAHFE_study

Ovviamente trattandosi di uno studio retrospettivo, tutto va preso con le pinze. Le differenze dei gruppi nelle caratteristiche di base dei pazienti sono tali da non rendere i due gruppi paragonabili a pieno.

Anche la Cochrane però utilizzando “Randomised controlled trials comparing nitrates (isosorbide dinitrate and nitroglycerin) with alternative interventions (frusemide and morphine, frusemide alone, hydralazine, prenalterol, intravenous nesiritide and placebo) in the management of AHFS in adults aged 18 and over” conferma questa impressione nel lavoro “Nitrates for acute heart failure syndromes (a review)”. Gli autori concludono il lavoro scrivendo che il nitrato non è in grado di modificare le emodinamiche in modo significativo e che l’unico effetto è forse la riduzione degli eventi avversi nelle prime tre ore.

Un commento a questa review apparso su Annals Of Emergency Medicine 2015 afferma però che la qualità degli studi presenti nel lavoro Cochrane è così bassa da non poter modificare lo standard attuale di utilizzo del nitrato nello scompenso cardiaco acuto. Questa è a mio avviso una affermazione contestabile, il vecchio detto “ho sempre fatto così” in medicina è alquanto pericoloso.

Anche la revisione sistematica di Alexander (“Lack of evidence for intravenous vasodilators in ED patients with acute heart failure: a systematic review”) conferma la scarsa efficacia di qualsiasi vasodilatatore venga preso in esame nello scompenso cardiaco acuto.

Non sono mai stato un grosso fan del nitrato, se non fino a qualche anno addietro. Non so voi ma l’impressione generale che avevo iniziando il nitrato era quella di un grosso effetto placebo. Inoltre i dati in letteratura non contraddicevano affatto le mie impressioni. Poi ho incontrato una piccola serie di studi che prevedevano la somministrazione del nitrato in piccoli boli, ho provato, ed è cambiato tutto. Altro che Placebo, spesso non ho il tempo di preparare il circuito della NIV che l’EPA è già in fase di risoluzione. Sembra di spegnere un interruttore. Questi studi non sono stati inseriti nella review Cochrane per il semplice fatto che confrontano l’utilizzo dei nitrati in bolo vs la somministrazione standard.
Questo argomento è stato trattato da Carlo nello storico post “NITRATI AD ALTE DOSI ED EDEMA POLMONARE ACUTO”.

Rx_torace

Il primo degli studi analizzati è stato pubblicato su Lancet nel 1998 con il titolo “Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema”.
Due gruppi di 52 pazienti. Il Gruppo A prevedeva l’aggiunta alla terapia standard di isosorbide dinitrato 3 mg ev in bolo ogni 5 minuti. Il Gruppo B prevedeva la somministrazione di un bolo di furosemide 80 mg ogni 15 minuti e l’infusione continua di isosorbide dinitrato 16 mcg/min (da incrementare di 16 mcg/min ogni 10 minuti). I risultati sono riassunti nella seguente tabella.

nitrati_furosemide_diverse_dosi

Due anni dopo Cotter (autore del precedente lavoro) si ripete pubblicando un lavoro simile su JACC (questa volta è ad ultimo nome, al primo c’è Sharon) dal titolo “High-dose intravenous isosorbide-dinitrate is safer and better than Bi-PAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary edema”.
Il campione questa volta è più piccolo, solo 40 pazienti. Furono selezionati pazienti con severo edema polmonare (saturazione <90%, non necessità clinica di immediata intubazione) che furono randomizzati a:

  • Gruppo Nitrato HD: isosorbide dinitrato 4 mg ogni 4 minuti
  • Gruppo BiPAP: Bi-PAP, dose standard di isosorbide dinitrato

Riassumo i risultati nella seguente tabella.

nitrati_BIPAP

Inoltre nel Gruppo Nitrato si aveva un più rapido incremento della SpO2.

Altro studio con analoghi risultati è “Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis” pubblicato nel 2007 su Annals of Emergency Medicine. Il trattamento prevedeva l’utilizzo di boli di 2mg di Nitroglicerina ogni 3 minuti fino a risoluzione del quadro clinico. I risultati sono riassunti nella seguente tabella.

nitrati_altedosi

Nonostante i risultati interessanti lo studio non si presenta metodologicamente fortissimo in quanto il gruppo controllo è stato ottenuto dall’analisi di cartelle precedenti (periodo in cui non si usava ancora il nitrato in bolo presso quel centro).

Lo stesso gruppo di ricerca ha recentemente revisionato circa 395 casi di edema polmonare pubblicando un lavoro sull’American Journal of Emergency Medicine confermando migliori outcome con l’utilizzo del nitrato in bolo (minore rischio di ricovero in UTI e degenza più breve).

Dovendo aggiungere la mia esperienza clinica non posso non confermare l’efficacia e la sicurezza di questo metodo di somministrazione.

Nitrati e Stenosi Aortica.
Un vecchio spauracchio all’utilizzo del nitrato è la presenza di stenosi aortica da moderata a severa. Un recente studio canadese retrospettivo ha valutato nei pazienti con edema polmonare cardiogeno l’associazione di ipotensione significativa con la presenza di stenosi aortica di grado severo e moderato. Bene, con i limiti della “retrospettività”, nessuna associazione.

MORFINA

fumatori_oppio

Abbiamo pochi dati in letteratura per poterci sbilanciare.

In un recente articolo ottenuto da una analisi dell’EAHFE Registry, Oscar Mirò dimostra una chiara associazione dell’utilizzo della morfina con la mortalità a breve ed a medio termine (30 giorni).

EAHFE_registry

L’NNH (il number need to harm ovvero il numero di persone da trattare per ottenere un evento avverso, in questo caso il decesso) è molto basso, appena 14. Si tratta di associazione o di causalità? Nessuno può dirlo con certezza.
È in corso in questo momento il MIMO trial, studio randomizzato sull’utilizzo di Morfina e Midazolam nell’EPA, che chiarirà ulteriormente la questione. Scopriremo se è meglio il Midazolam o la Morfina… e questa è una cosa importante. Ma sapremo mai se sono meglio del Placebo? L’assenza di un terzo braccio in questo studio è desolante.

INOTROPI

soltdatiGli inotropi (dopamina, noradrenalina, dobutamina e levosimendan) sono farmaci troppo utilizzati pur non avendo mai dimostrato sul campo dei reali vantaggi. Non sono come i Marines di Predator, quelli erano belli tosti e la loro efficacia sul campo l’avevano dimostrata.

Nonostante le linee guida Europee consiglino di non utilizzare gli inotropi in presenza di pressione sistolica >90 mmHg, dall’analisi di registri si evince che circa il 15-40% degli scompensi cardiaci acuti senza segni di ipoperfusione e pressione arteriosa sistolica > 110 mmHg riceve un inotropo. Escludendo lo shock cardiogeno che è una condizione estrema in cui spesso bisogna cercare di prendere tempo (per ottenere un “bridge” verso qualcosa che funzioni davvero come la rivascolarizzazione, la cardiochirurgia o il trapianto di cuore) non si riesce a capire l’amore per questi farmaci e questa pratica nello scompenso cardiaco acuto classico.

Per quanto riguarda lo shock cardiogeno vi rimando alla recentissima revisione Cochrane.

Sebbene la raccomandazione dell’ESC non arrivi da studi randomizzati esistono molte evidenze (per così dire secondarie) come metanalisi, studi retrospettivi e database che non hanno evidenziato alcun vantaggio.
Una delle ultime evidenze è data dall’analisi del registro ESC-HF-LT (ESC heart failure long term registry) che ha mostrato un chiaro aumento di mortalità con l’utilizzo di questi farmaci.

Riassumo per voi brevemente:

  • 6926 pazienti
  • Il 12% ricevette un inotropo
  • L’inotropo più utilizzato era la dobutamina (43%), seguito da dopamina (25%) e levosimendan (13%)
  • Mortalità “grezza” è risultata 43.7% vs 23.2% rispettivamente per inotropi vs placebo da cui deriva un pericoloso NNH di 4,9.
  • Nella matched cohort la mortalità era 39.8% vs 29.4% da cui deriva un NNH di 9,4.

In questo studio l’utilizzo dei vasodilatatori non aveva impatto sulla prognosi.

Altri dati interessanti li abbiamo in modo indiretto da studi sul Levosimendan.
Molti studi non hanno dimostrato vantaggi reali dall’utilizzo di questo farmaco, così si è ricorsi alle metanalisi per chiarire l’arcano. Siccome anche le metanalisi non davano risultati soddisfacenti per vendere farmaci si è ricorsi alla revisione di metanalisi: “Levosimendan meta-analyses: Is there a pattern in the effect on mortality?” pubblicata sull’International Journal of Cardiology ad Aprile 2016.

Gli autori ci comunicano la presenza di 5 metanalisi, di cui 2 escluse perché vecchie di almeno 10 anni.
In questa revisione di metanalisi possiamo notare come, nel contesto dello scompenso cardiaco acuto, solo due metanalisi su tre hanno rilevato un vantaggio del Levosimendan sulla Dobutamina. Il risvolto della medaglia è che solo una metanalisi su tre ha identificato un vantaggio reale del Levosimendan sul Placebo.

Gli effetti sulle emodinamiche tanto pubblicizzati sono solo specchietti per le allodole…
Il sillogismo Levosimendan=Dobutamina=Placebo non è tanto lontano dalla realtà molto probabilmente.

Cambiamo amina. Passiamo alla dopamina ed alla sua azione di vasodilatazione renale.
Gli studi DAD-HF e DAD-HF II hanno mostrato come non ci sia nessun effetto benefico dato dall’aggiunta di questo farmaco nel setting dello scompenso cardiaco acuto.
Questi due studi hanno valutato l’utilizzo della cosiddetta dopamina a dosaggio renale. Non sono studi con una metodologia solida dato che l’infusione di amina avveniva per solo 8 ore al giorno e la terapia nel resto della giornata era molto variabile tra i vari pazienti. Hanno però la forza di avere comunque una rigorosa randomizzazione alla base ed un follow-up lungo (fino ad un anno).

Ci vediamo presto con la conclusione del post: diuretici e NIV.

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