Shock settico: è arrivata la terapia definitiva?

Lo studio di cui parleremo in questo post aveva tutti gli ingredienti per suscitare interesse nella #FOAMed, come poi effettivamente è successo.

Il primo autore, Paul Marik, è autore di alcuni dei più importanti lavori nell’ambito della Terapia Intensiva (come scordarsi “La pressione venosa centrale può predire la responsività ai fluidi? Una revisione sistematica della letteratura e la storia delle sette vacche”).

Il protocollo terapeutico proposto si basa su farmaci così semplici che viene da chiedersi com’è possibile che nessuno ci abbia pensato prima e soprattutto i risultati raggiunti sono clamorosi.

Sarà vero? Oppure è un lavoro un po’ gonfiato per ottenere risalto mediatico?

Lo studio

Si tratta di uno studio osservazionale monocentrico retrospettivo before-after di pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (UTI) con diagnosi di sepsi grave e/o shock settico (1).

Il gruppo di intervento è costituito da pazienti ricoverati in UTI dopo l’introduzione ufficiale del “protocollo Marik”, così articolato:

• Idrocortisone 50 mg endovena ogni 6 ore per 7 giorni o fino alla dimissione dall’UTI;
• Vitamina C (acido ascorbico) 1500 mg endovena ogni 6 ore per 4 giorni o fino alla dimissione dall’UTI;
• Tiamina 200 mg endovena ogni 12 ore per 4 giorni o fino alla dimissione dall’UTI.

Il gruppo di controllo è costituito da pazienti ricoverati prima dell’adozione dell’intervento in studio, i quali dunque hanno ricevuto solo la terapia standard.

L’outcome principale era la mortalità intraospedaliera; tra gli esiti secondari c’erano la durata della terapia con vasopressori, della permanenza in UTI e la necessità di trattamento dialitico.

Sono stati arruolati complessivamente 84 pazienti; i due gruppi erano sovrapponibili relativamente alle caratteristiche cliniche e demografiche di partenza. I risultati sono sintetizzati di seguito.

Tabella 1. Alcuni risultati dello studio di Marik e collaboratori (1).

Vedendo questa tabella non possiamo che dire: è fatta, abbiamo la cura per la sepsi grave e lo shock settico.

Leggendo l’articolo qualche dubbio, sia clinico che metodologico, viene a galla.

Iniziamo dai primi: come abbiamo fatto a non accorgerci prima delle tre armi che avevamo in mano? Quali sono le evidenze a loro supporto?

L’idrocortisone.

Il dibattito circa l’impiego degli steroidi nella sepsi parte da lontano; nel corso degli anni sono state valutate posologie e durate di trattamento diverse con risultati contrastanti.

Nel 2015 una revisione sistematica Cochrane (2) ha provato a mettere ordine in materia (cliccate qui per una sintesi completa di questo articolo).

Per quanto riguarda il trattamento prolungato (≥ a 3 giorni) con corticosteroidi a basse dosi (equivalenti a meno di 400 mg di idrocortisone al giorno), il risk ratio è pari 0,91 (I.C. 95% 0,82 – 1,01) rispetto al placebo, in un’analisi che comprendeva 1708 pazienti.

In altri termini, si parla di effetti modesti (la mortalità si ridurrebbe del 9%), ai limiti della significatività statistica, a fronte di alcuni effetti avversi, tra cui l’aumentato rischio di iperglicemia (pari al 18% nello studio CORTICUS, nel quale si impiegavano dosaggi simili di idrocortisone).

Per questo le linee guida della Surviving Sepsis Campaign, limitano l’uso dell’idrocortisone endovenoso ai soli pazienti con shock settico per i quali non si riesce a raggiungere la stabilità emodinamica con l’uso di liquidi e vasopressori (Surviving Sepsis Campaign 2016).

Vitamina C

Per quanto riguarda l’acido ascorbico, le cose si fanno meno chiare.

Ci sono prove che i valori bassi (<23 μmol/l) in pazienti (Schorah 1996) siano più frequenti pazienti critici e che valori < 11 μmol/l (grave ipovitaminosi C) favoriscano la progressione verso la MOF (Borrelli 1996).

Tali osservazioni sarebbero giustificate dai molteplici effetti benefici di cui la vitamina C è responsabile nel corso della sepsi (per lo più documentate in studi su animali), di vi riporto quelli individuati in letteratura:

• miglioramento del microcircolo inibendo l’attivazione della nicotinamide adenine dinucleotide phosphatase-oxidase delle sintasi inducibile dell’NO;
• aumento della disponibilità della tetraidrobiopterina (?);
• prevenzione del disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa;
• riduzione della formazione di perossidi e perossinitriti;
• rimozione diretta dei superossidi circolanti;
• ripristino della reattività vascolare ai vasopressori con protezione dell’endotelio del microcircolo (Oudemans-van Straaten 2014);
• riduzione della vasodilatazione endotelio-dipendente indotta dal lipopolisaccaride (Aschauer 2014),
• diminuzione dell’adesione delle piastrine all’endotelio per mezzo della riduzione dell’espressione di superficie della Selectina-P (Secor 2017).
• regolazione della produzione di vasopressori (noradrenalina e vasopressina), essendo un cofattore in una delle reazioni di sintesi (Carr 2015).
• riduce la progressione verso la MOF in ratti (Fisher 2014).

Nonostante la lista di effetti benefici sia così corposa, non mi risulta che vi siano molti studi clinici di efficacia clinica condotti su umani. Una sintesi di ciò che sono riuscito a trovare in letteratura è riportato nella tabella seguente.

Tabella 2. Sintesi dei principali lavori riguardanti l’impiego dell’acido ascorbico endovena nella sepsi grave/shock settico. Per il trial di fowler è stato preso in considerazione solo il braccio in cui venivano utilizzate basse dosi di viatamina C. Nello studio di Fowler non si sono verificati eventi avversi. . Abbreviazioni: SNG, sondino naso-gastrico; MOF: Multi-organ Failure.

In breve, piccoli trial randomizzati indicano una riduzione del fabbisogno di vasopressori, aspetto che potrebbe avere un razionale fisiopatologico, come abbiamo visto prima.

Per quanto riguarda la mortalità a 28 giorni, sembrerebbe evidenziarsi un effetto positivo negli studi di Fowler e Zabet (3), sebbene entrambe le casistiche presentino mortalità nel gruppo di controllo piuttosto elevata rispetto ai dati di letteratura.

Diversamente il lavoro di Nathens, che presenta una numerosità più rilevante, non registra alcuna differenza in termini di mortalità sebbene si debba tenere presente che solo il 9% della popolazione di studio era affetto da sepsi.

In Italia esistono formulazioni per somministrazione endovenosa da 500 e 1000 mg.

Tiamina

La tiamina (vitamina B1) è un cofattore nella reazione, catalizzata dalla piruvato-deidrogenasi, che forma acetil-coenzima A a partire dal piruvato.

Una carenza di tiamina si traduce da un lato in una carenza di substrati per il ciclo di Krebs, con il relativo deficit di ATP e dall’altro nell’incremento un maggiore shift verso la produzione dell’acido lattico e la glicolisi anaerobia.

Queste ipotesi non sembrerebbero del tutto suffragate dai dati sperimentali: infatti, la somministrazione di tiamina non aumenterebbe in modo statisticamente significativo né il consumo periferico di ossigeno (VO2) (Berg 2014) né le concentrazioni di acido lattico (Donnino 2010).

Fig.1. Flow chart schematica della glicolisi.

Le rilevazioni sull’incidenza di deficit di tiamina nei pazienti con shock settico hanno dato risultati molto differenti, oscillando tra il 10% (Donnino 2010) e il 71,3% (Costa 2014), a causa delle diverse soglie utilizzate per definire l’ipovitaminosi, il diverso setting sociale da cui provengono le casistiche con le relative differenze nei criteri di ricovero in UTI.

Inoltre, nel lavoro di Costa e colleghi, i pazienti deceduti presentavano concentrazioni ematiche di tiamina sovrapponibili a quelle di chi è sopravvissuto (7,8 ng/ml e 8,6 ng/ml rispettivamente [p = 0,658]), escludendo dunque un potenziale prognostico.

Questi dati sarebbero corroborati dalla concomitante assenza di correlazione tra concentrazione di tiamina e la durata del ricovero in UTI e in ospedale.

Come potremmo aspettarci a questo punto, le notizie dagli studi clinici non sono incoraggianti.

L’unico che sono riuscito a individuare, sempre di Donnino e collaboratori (4) è un trial randomizzato, controllato in doppio cieco per la valutazione del trattamento con tiamina che ha arruolato 88 pazienti con shock settico, a metà dei quali sono stati somministrati 200 mg di tiamina endovena per 2 volte al giorno per 7 giorni.

L’outcome principale era la concentrazione di acido lattico, la quale risultava sovrapponibile all’arruolamento e dopo 24 ore di trattamento.

Per quanto riguarda la mortalità intra-ospedaliera, era uguale nei due gruppi (42% vs. 44%, p = 1).

Diversamente, nei pazienti con deficit di tiamina all’arrivo (il 30% circa del totale) la mortalità si riduceva dopo somministrazione di tiamina, anche se il numero di eventi è troppo basso per trarre delle conclusioni certe.

A partire dallo stesso lavoro, i ricercatori hanno rilevato un minore avvio al trattamento dialitico nei pazienti trattati con tiamina (21% vs. 3%, p = 0.04) anche se, di nuovo, il basso numero di eventi limiti ogni possibile conclusione (Moskowitz 2017).

A quanto mi risulta, in Italia sono disponibili formulazioni registrate solo per l’uso intra-muscolare [correzione del 16/05/17: il Benerva preveda in scheda tecnica la somministrazione per via parenterale].

Dubbi metodologici

Qual è dunque la probabilità che i risultati prodigiosi emersi verranno confermati nei prossimi studi sul “protocollo Marik”, se verranno condotti?

Alcuni indizi per questa risposta li possiamo dedurre, oltre che quanto detto finora, anche dalle caratteristiche metodologiche dello studio che abbiamo letto.

In primo luogo si tratta di uno studio osservazionale.

Questo tipo di lavori, sebbene abbia risultati concordi nella maggior parte con quelli dei trial sugli stessi argomenti, tende a sovrastimare l’efficacia dei trattamenti indagati e nel 16% dei casi tali discrepanze andavano al di là della semplice variabilità del caso (5).

Tali differenze sarebbero ancora più frequenti se vengono presi in considerazione gli studi con controllo storico (tipo quello di cui stiamo parlando) (5).

In parte, anche le ridotte dimensioni del campione (in questo studio non si arriva a 100 pazienti) possono contribuire a sovrastimare l’efficacia del trattamento (Pereira 2012).

Altri punti di debolezza sono la natura monocentrica del lavoro, che pone dei dubbi di riproducibilità setting clinici differenti da quello originale del lavoro e la scarsa chiarezza del processo di selezione dei pazienti nel gruppo di trattamento che di quello di controllo.

Chi fosse interessato ad approfondire ulteriormente il tema, consiglio una lettura interessante: “This is why you shouldn’t believe that exciting new medical study”)

Considerazioni finali

Non saprei quali considerazioni fare per la pratica clinica. Lasciando perdere la tiamina e soprattutto lo steroide, la relativa sicurezza della vitamina C e le evidenze fisiopatologiche di efficacia potrebbero spingerci a considerarne l’impiego nel paziente settico anche in presenza di evidenza non proprie solide, in attesa di studi più solidi. Voi cosa ne pensate?

Bibliografia

1. Marik PE, et al. Hydrocortisone, Vitamin C and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study. Chest 2016; DOI: 10.1016/j.chest.2016.11.036 Link
2. Annane D, et al. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2015; 12: CD002243. Link
3. Zabet M, et al. Effect of high-dose Ascorbic acid on vasopressor’s requirement in septic shock. J Res Pharm Pract. 2016;5(2):94-100. Link
4. Donnino MV, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Thiamine as a Metabolic Resuscitator in Septic Shock: A Pilot Study. Crit Care Med. 2016; 44(2): 360–367. Link
5. Ioannidis JPA, et al. Comparison of Evidence of Treatment Effects in Randomized and Nonrandomized Studies. JAMA 2001;286:821-830. Link