È in shock settico: a quanto hai messo la noradrenalina?

Stando alle indicazioni delle linee guida del 2013 sulla gestione della sepsi la noradrenalina è il farmaco vasoattivo di prima scelta. Questa raccomandazione è stata adottata poiché i dati della letteratura indicano che a differenza della dopamina è gravata da un minor tasso di complicanze, ed in particolare di aritmie. Curiosamente nel paragrafo delle linee guida dedicato alla noradrenalina non vi è alcuna indicazione, neppure di massima, sui dosaggi da utilizzare. Questo non deve meravigliare.

Molti studi hanno confrontato l’efficacia dei vasopressori disponibili nel contesto dello shock settico. Nella maggior parte dei casi non sono emerse differenze sull’outcome più importante: la riduzione della mortalità. Non sono risultate, peraltro, neppure differenze su altri outcome come la durata di ricovero presso la rianimazione o la durata totale del ricovero in ospedale. Trarre conclusioni definitive da questi studi è spesso difficile per la loro eterogeneità in termini di regimi adottati, nonché, per la metodologia e gli outcome prefissati. Questi ultimi, in molti casi, consistevano in parametri emodinamici, di perfusione o di disfunzione d’organo che, tuttavia, non implicano necessariamente un reale beneficio per il paziente.

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I confronti sono stati fatti tra molecole molto diverse, ed in particolare fra molecole sintetiche ed amine “naturali”.

Esiste una diatriba sull’opportunità di utilizzare le amine sintetiche rispetto a noradrenalina ed adrenalina. C’è chi ha detto che le amine non sono state create uguali e autorevoli ricercatori sostengono che i prodotti di sintesi non dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con shock settico sia per ragioni economiche legate ai costi, sia perché lo shock va inquadrato come una insufficienza della risposta neurormonale endogena cui è necessario sopperire rimpiazzando le amine naturali. Secondo questa teoria i pazienti svilupperebbero uno stato di esaurimento della risposta neuro-ormonale nonché una graduale tolleranza verso gli effetti dell’adrenalina e la noradrenalina. Sarebbe, pertanto, indispensabile bilanciare questo scompenso: la noradrenalina, in quest’ottica, agirebbe più come una terapia neurormonale. Per chi volesse approfondire questa interpretazione del problema oltre ai riferimenti bibliografici cui vi rimando, potreste ascoltare un interessante intervento di Myburgh alla scorsa conferenza SMACC 2013.

Il fatto che esistano differenti teorie fisiopatologiche sullo shock probabilmente si riflette sul fatto che, ad oggi, non vi sia una regime terapeutico realmente standardizzato per la noradrenalina.  Nonostante il suo comune utilizzo nei pazienti critici e, in particolare, nello shock settico, esiste una considerevole variabilità nelle modalità di impiego clinico di tale molecola. Sappiamo che molti malati critici non sopravvivrebbero alle fasi iniziali della loro patologia senza il supporto di farmaci vasoattivi, come la noradrenalina.  Si stima, infatti, che sino alla metà dei pazienti muoiano in conseguenza dell’ipotensione protratta. Tuttavia, non abbiamo affidabili informazioni sui benefici a lungo termine. I trial clinici che valutano gli effetti sugli outcome di rilievo sono ancora oggi pochi. Data l’eterogeneità degli schemi documentati non è insolito riscontrare che i dosaggi da utilizzare della noradrenalina non siano esplicitamente indicati nelle linee guida.

Le dosi raccomandate di avvio sono tra 8 e 12 μg /min (o alterantivamente 0.1-0.15 μg /kg/min).

Una dose tollerabile massima non è stata determinata, sebbene dosaggi elevati causino una vasocostrizione estrema, con possibile ipoperfusione, e un danno potenzialmente letale. In una review è indicato nel dosaggio di 1.2 μg /kg/min (o alternativamente in 100 μg /min) il tetto massimo da non superare perché, superata questa dose, gli effetti sarebbero verosimilmente futili.

Tuttavia è necessario tenere conto del fatto che il dosaggio è da vedere nel contesto clinico per cui dosaggi elevati potrebbero ancora essere tollerabili in determinate forme di shock anche per la tolleranza che si sviluppa nelle fasi avanzate alle catecolamine.

A riprova di questo negli studi clinici i dosaggi utilizzati variano considerevolmente.

Se prendiamo in esame esclusivamente gli studi cui fanno riferimento le linee guida sulla sepsi il range terapeutico della noradrenalina, quando specificato, varia tra 0.02 μg/kg/min e 5.0 μg/kg/min.

In studi dei primi anni 90 ed in uno recente, il dosaggio di partenza è addirittura di 0.5 μg/kg/min ovvero quello che in molti tollerano come il dosaggio di infusione massimo.

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È difficile fare un confronto tra gli studi. È possibile che fabbisogni più elevati siano stati impiegati in popolazioni più severamente ammalate. Tuttavia questo dato è di difficile estrapolazione. Consultando i dati pubblicati e le informazioni disponibili non trova grande riscontro.

Non saprei dire quali siano i criteri che abbiano indotto a basare le indicazioni delle linee guida su questi studi che, in taluni casi, coinvolgono un numero esiguo di pazienti.

Se estendiamo la ricerca agli studi, sia retrospettici che prospettici randomizzati, che non sono stati considerati dalle linee guida la variabilità nei dosaggi permane.

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Come spesso accade in medicina, e nell’ambito della medicina critica e d’emergenza, probabilmente non abbiamo alla fine dei conti delle informazioni realmente affidabili.

Quali conclusioni possiamo trarre?

Se prendiamo in considerazione gli studi che hanno specificamente valutato gli outcome dei pazienti sottoposti a dosaggi elevati di noradrenalina apparentemente la maggior parte dei pazienti non ne traggono beneficio. Benbenishty, in uno studio retrospettico, ha osservato che l’infusione di 0.5 μg/kg/min era 96% sensibile e 76% specifica per la mortalità dei pazienti in shock (indipendentemente dall’eziologia).

Ma è pressoché impossibile dire se questo sia una conseguenza della gravità delle loro condizioni e quale possa essere l’eventuale nocumento che deriva dall’esposizione a tali dosaggi. Peraltro non esiste un criterio completamente affidabile su cui titolare le infusioni. Ad esempio il goal di raggiungere una pressione arteriosa media pari o superiore ai 65 mmHg, che è frequentemente adottato negli studi, non ha trovato grandi riscontri in termini di miglioramento della sopravvivenza.

La mia personale conclusione come medico di Emergenza, coinvolto nella gestione delle prime ore dei pazienti critici, è che avviare l’infusione a 0.1-0-05 μg/kg/min ed incrementarla eventualmente sino a 0.5 μg/kg/min, una volta che vi sia stata un adeguata espansione volemica, è accettabile. Raggiunti i dosaggi mediamente elevati attorno a 0.5 μg/kg/min comporta, per gli standard attuali, l’aggiunta di un altro vasopressore (epinefrina o vasopressina/terlipressina). Tuttavia, per le prime fasi della rianimazione dei pazienti con shock settico, penso sia giustificato da parte del medico di Emergenza incrementare la noradrenalina, nelle forme di ipotensione severa refrattaria, a dosaggi anche più alti di 0.5 μg/kg/min (preferibilmente attraverso un catetere venoso centrale) come ponte per le cure intensive che riceverà in rianimazione.