HRS-AKI: ma che stai dicendo? Oggi parliamo di sindrome epatorenale
Una mattina di febbraio entra in sala visita G., un distinto signore di 74 anni, che racconta di aver scoperto a luglio di essere malato di cirrosi e di come da lì siano iniziati tutti i suoi problemi.
Oggi è ritornato per l’ennesima volta in pronto perché le gambe si sono gonfiate, la pancia pure, e perché ha “la creatinina alta”, ci dice, esibendo esami ematici fatti qualche giorno prima che denunciano il suo onesto tentativo di non doversi rivolgere nuovamente al dipartimento di emergenza. Alle mie domande specifiche, nega febbre, dolore, una ipotetica riduzione del normale introito idrico ed eventi infettivi intercorrenti.
I suoi esami sono questi:
Cosa penso facilmente: il suo fegato sta dando forfait, e il rene lo sta seguendo a ruota.
Detto in termini medici: sindrome epatorenale (HRS). Ma sono sicura?
Fermi tutti.
L’HRS, in realtà, fa parte della categoria di patologie più difficili da diagnosticare, quelle tanto amate dagli internisti; ricordiamoci bene: è una diagnosi di esclusione.
Prima di poter dire che G. ha la HRS, bisogna escludere tutte le altre cause di AKI (Acute Kidney Injury).
Come si diagnostica?
La sindrome epatorenale è piuttosto rara: solo il 12% delle cause di AKI nei pazienti con cirrosi. Perciò, per dire che G. ha la sindrome epatorenale, dobbiamo prima scartare tutte le altre cause di insufficienza renale acuta (in sintesi e facilmente pre-renale, renale, post-renale).
Questo è il motivo per cui i criteri diagnostici ci fanno escludere la presenza di:
- Shock;
- uso recente di farmaci nefrotossici;
- proteinuria, ematuria;
- anomalie ecografiche del parenchima renale.
I criteri contengono anche un punto che ci obbliga a un’espansione del volume e alla sospensione dei diuretici, dato che il tipo di AKI più frequente nel paziente cirrotico è pre-renale (44-66%) e, così facendo, eliminiamo anche quella.
La nuova classificazione del 2016 la divide in HRS-AKI e HRS-NAKI (non-AKI).
| HRS-AKI | HRS-NAKI |
| Aumento della Crs ≥ 0.3 mg/dL in 48h O aumento della Crs ≥ 1.5 volte dal valore di base (come valore di base bisogna usare un valore di Crs degli ultimi 3 mesi) Assenza di risposta alla sospensione dei diuretici e alla espansione volemicacon albumina 1 g/kg/die per 2 giorni Cirrosi con ascite Assenza di shock Non recente uso di sostanze nefrotossiche (FANS, mdc…) Non segni di patologia renale strutturale: Assenza di proteinuria (> 500 mg/die) Assenza di ematuria (> 50 RBC/campo) Rene normale all’US | HRS-AKD GFR < 60 mL/min/1.73 m^2 per meno di 3 mesi in assenza di altre cause di danno renale Aumento < 50% della Crs rispetto al valore di base degli ultimi 3 mesi HRS-CKD GFR < 60 mL/min/1.73 m^2 per più di 3 mesi in assenza di altre cause di danno renale |
Nuovi criteri diagnostici della sindrome epatorenale. AKD=acute kidney disease; AKI=acute kidney injury; CKD=chronic kidney disease; NAKI=non-acute kidney injury;
Perché ai pazienti cirrotici viene la sindrome epatorenale?
È tutta una questione di emodinamica (ma non solo).
L’ipertensione portale determina una vasodilatazione splancnica, con una riduzione del volume effettivo di sangue arterioso che giunge agli organi addominali e con la conseguente fisiologica attivazione del sistema RAAS e del sistema simpatico.
In sintesi cosa si crea? Ritenzione di sodio e acqua e una vasocostrizione delle arterie renali così severa da impattare sulla funzionalità dell’organo.
A questo motivo puramente “idraulico” si aggiunge anche una componente infiammatoria: la traslocazione di batteri a livello intestinale, sempre per via dell’ipertensione portale, causa la presenza di un substrato infiammatorio sistemico che contribuisce ulteriormente alla vasodilatazione e provoca un danno diretto al parenchima renale e al suo microcircolo.
Come possiamo curarla?
Fatta questa macchinosa diagnosi, ho preso da parte G. per spiegargli che il suo fegato e il suo rene stavano cedendo. La prima domanda della moglie è stata: “Ma si può curare?”.
L’unica vera cura è il trapianto di fegato o il trapianto combinato fegato-rene. Ma G. ha 74 anni e non è candidabile. Per G. ci dobbiamo affidare alla cura farmacologica: albumina e farmaci vasopressori. La dialisi è indicata solo in coloro che non rispondono alla terapia farmacologica,e solo come ponte al trapianto.
Albumina
L’albumina è il farmaco per eccellenza che, con un celebre epiteto omerico, potremmo definire “multiforme” (dal greco polutropos, come lo scaltro Ulisse). Difatti, non soltanto è un espansore della volemia per le sue proprietà oncotiche, ma è utile anche per quelle non oncotiche: ha proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e immunomodulatorie, data la sua capacità chelante nei confronti di alcune molecole.
Quindi, se riflettiamo, agisce a tutti gli effetti su ogni fattore causale della sindrome epatorenale. G., non ti disperare: hai un farmaco, forse efficace.
Il dosaggio consigliato è di 20-40 g al giorno per via endovenosa, monitorando attentamente lo stato volemico del paziente, evitando sovraccarico e edema polmonare.
Nonostante le sue mille virtù, l’albumina da sola non basta per curare l’HRS-AKI, è efficace solo fino al 13% dei casi. Bisogna abbinarla ad altro: un vasopressore.
Farmaci vasopressori
| Farmaco | Dosaggio | Commenti |
| Terlipressina – I scelta | Boli 1 mg ogni 4-6h oppure i.c. 2 mg/die; si può aumentare fino a 12 mg/die | Monitorare per insorgenza di eventi ischemici e sovraccarico volemico |
| Noradrenalina | 0.5-3 mg/h in i.c. | Richiede CVC e ricovero in ambiente semi-intensivo |
| Octreotide + midodrina | Octreotide: 50 mcg/h in i.c. oppure 100-200 mcg sottocute tid Midodrina: 7.5 – 10 mg per os tid (max 30 mg x 3) | Scarsa efficacia |
Quando posso sospendere la terapia?
La terapia si continua per 14 giorni; ci si interrompe prima solo nei seguenti casi:
- Nessun miglioramento della Crs dopo 3 giorni di terapia;
- Raggiungimento valori di Crs a meno di 0.3 mg/dl di differenza dal valore basale;
- Reazioni avverse severe;
- Inizio RRT;
- Trapianto di fegato.
E poi la domanda la più difficile che si possa fare a un medico e quella più difficile a cui dare una risposta: “Signorina, mio marito ce la farà? Quali sono le sue possibilità?”
Prognosi
La mortalità della sindrome epatorenale a 90 giorni è del 50%.
I predittori negativi di risposta alla terapia sono:
- Crs pretrattamento (> 7 mg/dL)
- Bilirubina totale (> 10 mg/dL)
- MELD score elevato
- Sepsi
- Insufficienza di organi extraepatici
- Infiammazione sistemica
Se uno o più di questi sono presenti, la probabilità di risposta si fa sempre più scarsa. Bisogna inoltre tenere conto che, anche nei responders alla terapia farmacologica, il tasso di ricorrenza è del 20%.
In conclusione:
La nostra arma migliore nella sindrome epatorenale è una diagnosi precoce, che è anche il motivo per cui nella classificazione del 2016 sono stati abbassati i valori di creatinina sierica necessari per la diagnosi: prima si inizia la terapia, migliori sono le possibilità terapeutiche del paziente.
Dopo aver stabilizzato la sua funzione renale e la sua diuresi, G. è stato trasferito dalla terapia semi-intensiva, dove l’ho conosciuto io, al reparto di gastroenterologia. Oggi, mentre scrivo questo post, lotta ancora contro un rene ed un fegato che continuano a non voler funzionare.
Bibliografia
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Mi permetto di dire che le ultime raccomandazioni (soprattutto americane) spingono per una precoce somministrazione di vasopressori (= terlipressina). L’utilizzo sistematico (a scopo diagnostico) e “fixed dose” di albumina potrebbe comportare:
– ritardo dell’avvio di Terapia vasoattiva
– complicanze emodinamiche nei pazienti fluido intolleranti.
Pertanto l’approccio dovrebbe essere ragionato come nella sepsi (ed ecoguidato) per valutare la “fluid tolerance” al tempo zero.
Inoltre per quanto concerne il valore diagnostico di esclusione dell’ecografia renale e dell’esame urine è anch’esso scoraggiato perché la presenza un’insufficienza renale cronica non esclude il sovrapporsi di HRS alla luce dell’alta prevalenza di diabete mellito e sindrome metabolica nella popolazione generale.
Direi che l’unica condizione sine qua non per HRS è la presenza di cirrosi con ascite.
Per concludere il mio intervento:
“We recommend against systematic administration of albumin for 48 hours as a requisite for the diagnosis of HRS-AKI”.
ICA-ADQI New Diagnostic Criteria for HRS-AKI
✓ Cirrhosis with ascites
✓ Increase in serum creatinine >= 0.3 mg/dL (26.5 mol/L) within 48 hours or >= 50% from baseline value
known or presumed to have occurred within the prior 7 days and/or urinary output = 6 hr
✓ Absence of improvement in serum creatinine and / or urine output within 24 hours following adequate.
volume resuscitation (when clinically indicated)
✓ Absence of strong evidence for an alternative explanation as the primary cause of AKI.
Per chi volesse approfondire https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.03.031
Ti ringrazio molto Giacomo per l’interessante commento, che ci dà la possibilità di approfondire il tema.
Le attuali linee guida EASL, AASLD e AGA prevedono ancora l’infusione di albumina per 48h a scopo sistematico e diagnostico per l’HRS-AKI.
In merito alle ultime raccomandazioni ICA-ADQI da te citate, ci sono alcuni studi che confermano che una parte significativa dei pazienti risponde all’albumina tra le 24 e le 48 ore, e abbreviare la durata dell’infusione può portare a un sovratrattamento con terlipressina (con tutte le complicanze del caso) – per approfondire: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40118117/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38479614/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40250764/
Altri, invece, sostengono che un inizio precoce della terlipressina dopo sole 12h di espansione volemica riduca la mortalità e migliori rapidamente la funzionalità renale – per approfondire https://doi.org/10.1007/s10620-024-08423-8
Sono d’accordo con te che un approccio ragionato sul paziente all’utilizzo dei fluidi debba essere un elemento imprescindibile nella nostra pratica clinica. Ad ogni modo, la discussione in merito è ancora aperta e molto accesa, e la diagnosi di HRS-AKI è ancora in evoluzione.
Grazie a te!