sabato 18 Settembre 2021

Ipertermia

Fabrizia

Il marito me lo dice subito al telefono. All’inizio poteva essere depressa ma poi no, lui non ci crede. Non si era mai “ridotta” così. Il termine “riduzione” mi fa sempre ridere. Mi immagino il nucleo di Fabrizia attaccata da un serie di elettroni.

Poi il sorriso si increspa quando poso il cordless e ritorno da lei.

Lei che non mi guarda.

Che non comunica

Non interagisce. Non esegue ordini.

Rigida, sudata, febbrile con una puntata ipertensiva, Fabrizia non ti fornisce altri dati. Il marito ti racconta che da due settimane la moglie è progressivamente cambiata con un peggioramento globale delle sue performances fisiche e motorie, ma che da circa due giorni era “ridotta” in quello stato, a letto senza riuscire a mangiare o bere.

Ciò è che il marito chiama “riduzione” tu chiami stupor.

Pregusti già la difficoltà di una rachicentesi necessaria ma inutile perchè nel tuo cuore hai già una risposta.

Che come sempre deriva da una buona raccolta anamnestica.

Chiedi al marito cosa pensa che sia successo 15 giorni prima. Lui ti risponde senza dubbi e senza indugi: Fabrizia ha iniziato una nuova terapia neurolettica di seconda generazione.

E boh. Partita Vinta. O forse no? Perchè sappiamo davvero cosa è e come si cura?

Ipertermia versus Febbre

Perchè quella di Fabrizia non è una vera febbre, ma è più uno stato di ipertermia.

La Sindrome Maligna da Neurolettici (NMS)

La sindrome maligna da neurolettici (NMS) è un condizione medica potenzialmente letale, generalmente correlata all’utilizzo di agenti antidopaminerigici (in primis Neurolettici) o all’improvvisa sospensione di agenti dopaminergici.

Virtualmente tutti gli antipsicotici (i tipici di prima generazione o gli atipici di seconda generazione), in range terapeutico, possono determinare un tale quadro clinico caratterizzato da alterazioni dello stato mentale, ipertermia, rigidità e disfunzione autonomica. La NSM può avvenire in qualsiasi momento della terapia, senza una necessaria overdose acuta del farmaco.

Perchè conoscerla?

La NMS Rappresenta una reale emergenza medica life-threatening ed è spesso una sfida diagnostica a causa della sua relativa rarità (0.01-0.04% fra le persone esposte a neurolettici), dell’assenza di veri e propri criteri diagnostici e della eterogeneità della presentazione clinica (insorgenza, decorso ed outcome). Per tale motivo la NMS è, infine, una diagnosi di esclusione.

L’incremento della prescrizione di neurolettici nella popolazione generale non solo su indicazione specialistica ma anche nella medicina di famiglia rende tuttavia necessaria una consapevolezza ed una conoscenza di tale malattia, i cui tassi di incidenza potrebbero incrementare nei prossimi anni.

Il tasso di mortalità si è ridotto dal 30% degli anni ’80 al 10% attuale, letalità correlata a complicanze secondarie che si sviluppano come risultato di pazienti critici (danno renale acuto, complicanze respiratorie, CID)

Patofisiopatologia

Tale sindrome è generalmente determinata da un blocco e da un deficit del segnale dei recettori dopaminergici D2 a livello del SNC (ipotalamo e nel sistema regolatori del Tronco Encefalico) che determina una sorta di sindrome ipermetabolica sistemica generalizzata.

La dopamina agisce come un inibitore tonico del SNC simpatico. Quando la dopamina viene rimossa, il sistema nervoso simpatico non è più controllato.

Tale mancanza determina sintomi simil parkinsonismi (deficit dopaminergico nei gangli della base), disfunzione autonomica (deficit a livello dell’ipotalamo) ed alterazioni dello stato di coscienza (deficit a livello del SRAA).

La terapia si basa sul tentativo di incrementare il livello del segnale D2 nel cervello e determinare rilassamento muscolare per ridurre il tono della muscolatura periferica

Eziologia

Virtualmente tutto ciò che antagonizza la trasmissione dopaminergica centrale, anche se nel corretto range terapeutico, può determinare una MNS. Pertanto, le cause possono essere:

  • Antipsicotici (cause più comune): sia tipici che atipici, entro un mese dall’inizio di una nuova terapia ma può esordire anche durante terapia cronica, sovente triggerata da un altra malattia intercorrente;
  • Antiemetici
  • Sospensione di farmaci dopaminergici

Fattori di rischio

Alcune condizioni determinano un maggiore rischio di NMS:

  • Alte dosi di antipsicotici/antidopaminergici
  • Utilizzo parenterale
  • Rapida titolazione della terapia antipsicotica/antidopaminergica
  • Farmaci Antipsicotici Neurolettici di prima generazione (antipsicotici di seconda generazione presentano una minore affinità verso il recettore dopaminergico D2 ed una maggiore azione antagonista verso il recettore serotoninergico 5HT2a); è interessante notare come gli antipsicotici di seconda generazione sono associati a casi di NMS caratterizzata clinicamente da minor iperpiressia, tachipnea e diaforesi.
  • Cosommnistrazione con altri agenti antipsicotici o SSRI / terapia con litio
  • Pregresso episodio di NMS
  • Fattori individuali del paziente: sesso maschile, giovane età, condizione di disidratazione e malnutrizione, presenza di sindromi organiche cerebrali.

Quadro clinico

I sintomi solitamente si sviluppano in 1-7 gg, ma il timing ed il decorso di malattia può essere estremamente variabile, potendosi manifestare anche a 30 gg dall’inizio di nuova terapia o di un dosaggio o addirittura in terapia cronica; il miglioramento è solitamente molto lento, con risoluzione del quadro clinico in circa due settimane.

Le manifestazioni tipiche sono solitamente identificabili in 4 grossi categorie, che si manifestano a seguito della introduzione di un agente antidopaminergico e che spesso si manifestano temporalmente in questo ordine:

  1. Alterazioni dello stato di coscienza (70% dei pazienti) – di tipo variabile (agitazione, delirium, mutacismo, sonnolenza, stupor, catatonia, coma); solitamente sono un sintomo precoce
  2. Sintomi extrapiramidali (86% dei casi): la rigidità muscolare diffusa è il più comune sintomo extrapiramidale (rigidità a tubo di piombo e rigidità a ruota dentata) spesso associato anche a tremori simil parkinsoniani, acinesia, iporeflessia, distonia, miocloni, corea, crisi oculogiriche (con lo sguardo che può essere fissato in alto), scialorrea; possono essere presenti disfagia o disartria
  3. Ipertermia: non tutti i pazienti hanno ipertermia; 9 su 10 hanno valori della TC maggiore di 38°C, solo 4 su 10 hanno TC > di 40°C, spesso non associata a brividi e non responsiva a terapia antipiretica
  4. Instabilità/disfunzione autonomica con attivazione simpatica: tachicardia sinusale, labile ipertensione, sudorazione, incontinenza urinaria

Le complicanze spiegano il 10% della mortalità associata a NMS: aspirazione ed inalazione, polmonite ed insufficienza respiratoria; rabdomiolisi con AKI; cardiomiopatia Takostubo like;

Serve il laboratorio?

Nessuna singola anomalia laboratoristica è specifica per la diagnosi di NMS.

I pazienti possono mostrare un incremento aspecifico degli indici di flogosi.

Valori di CK > 300 IU/L sono presenti nel 95% dei pazienti; tale valore può essere minore nelle prima fasi prima della comparsa della rigidità; spesso superiore ai 1000, l’incremento delle CK senza un’altra spiegazione nel giusto contesto deve sempre porre il sospetto di NMS.

Attenzione ad un possibile danno renale acuto da disidratazione e da rabdomiolisi.

Diagnosi Differenziale:

La diagnosi di NMS è una diagnosi di sospetto basandosi su storia e valutazione clinica e di esclusione. Per tale motivo deve essere condotta una allargata e completa diagnostica differenziale, tesa ad rifiutare le seguenti ipotesi alternative:

  • Sindrome serotoninergica: scatenata da farmaci serotininergici e caratterizzata da clono ed iperreflessia; la presenza di nausea, vomito e diarrea rende maggiormente probabile la diagnosi di sindrome serotoninergica;
  • Ipertermia maligna: causata da anestetici inalatori o succinilcolina
  • Intossicazione Simpaticomimetica / Anticolinergica /da Litio
  • Colpo di calore
  • Sindrome Astinenziali da sedativo o da alcol
  • Infezione del SNC meningite / encefalite / tetano
  • Lesioni/Masse del SNC (tumori, ascessi)
  • Stato di male epilettico non convulsivo
  • Accidenti cerebrovascolari coinvolgenti TE e gangli della base
  • Sepsi di qualunque origine
  • Ipertirodismo / feocromocitoma
  • Malattia sistemiche autoimmuni (LES,…)
  • Catatonia maligna: disturbo psicomotorio caratterizzata da alterazioni dello stato mentale, ipertermia, disautonomia, una ridotta attività motoria, un ridotto impegno sociale, spesso estremamente difficile da distinguere dalla NMS

Criteri Diagnostici

Non esiste un criterio diagnostico gold standard per identificare la presenza di sindrome maligna da neurolettici.

Tuttavia un panel internazionali mulstispecialistico ha proposto i seguenti criteri per il sospetto / identificazione della NMS

Terapia

LA NSM è un disordine iatrogeno autolimitante; la sospensione del farmaco ritenuto responsabile e la gestione medica dovrebbe essere sufficiente a “revertire” la condizione clinica del paziente, solitamente in 7-14 gg. Virtualmente tutti i pazienti dovrebbero recuperare nel giro di 30 giorni: in alcuni pazienti potrebbero residuare sintomi parkinsoniani o catatonici cronici.

Pertanto il mantra deve essere: “Sospendi immediatamente il farmaco ritenuto tossico ed evita farmaci antagonisti del sistema dopaminergico”.

La Supportive Care è essenziale nel frattempo, cosi come un ricovero in ambito subintensivo per un monitoraggio continuo. E’ fondamentale una gestione attenta dei fluidi e delle possibili disionie: soprattutto nelle prime fasi i pazienti sono ad alto rischio di ipovolemia per le perdite insensibili e per la incapacità ad assunzione di cibo orale, di rabdomiolisi e di danno renale acuto.

Per la ipertermia gli antipiretici non sono utili; sono pertanto necessarie le misure di raffreddamento fisico (ghiaccio, infusioni di liquidi freddi, coperte termiche)

Le benzodiazepine possono migliorare i sintomi e velocizzare il recupero: riducono l’agitazione ma anche gli eventuali sintomi catatonici (mutacismo ed immobilità), la ipertermia e la rigidità muscolare, promuovendo il rilassamento muscolare. La letteratura suggerisce un trial di lorazepam 1-2 mg endovena ogni 6-8 ore. Un alternativa all’utilizzo delle benzodiazepine può essere l’uso della dexmedetomidina.

Esiste un antidoto?

Il vero e proprio antidoto è rappresentato dalla Bromocriptina, agonista dopominergico che dovrebbe revertire l’effetto antidopaminergico degli antipsicotici, velocizzare il recupero, ridurre il tasso di mortalità fino al 50%.

La dose di partenza è 2.5 mg 1 co tre volte/die, da titolare in base all’andamento della ipertermia fino a 40 mg/die. Tale terapia è da proseguire per altri 10 giorni dopo la risoluzione della sindrome maligna da neurolettici per evitare una recidiva del quadro clinico da precoce sospensione, con una successiva lenta riduzione.

La bromocriptina può causare ipotensione e vomito ma anche discinesia ed allucinazioni. Possibile alternativa è l’amantadina (dose iniziale 100 mg ogni 8 – 12 ore).

Il dantrolene è un miorilassante ad azione diretta che può essere utile nei casi di malattia moderata severa con estrema rigidità ed ipertermia in combinazione con la bromocriptina per ridurre la produzione di calore e favorire il miorilassamento. Il dosaggio è incerto: 1-2.5 mg ogni 6-8 ore endovena con un dosaggio massimale di 10 mg/kg/die per poi transitare alla forma per os (1 mg/kg ogni 6 ore) dopo la stazione del paziente. Bisogna ricordare di evitare la somministrare concomitante a terapia con calcio antagonisti. Anche la somministrazione del dantrolene deve proseguire per almeno 10 giorni dopo la risoluzione del quadro clinico per evitare precoci recidive.

Terapia Elettrica?

Incredibilmente l’elettroshock ha dimostrato di essere efficace nella terapia del sindrome neurolettica; potrebbe essere utilizzata nel in caso di fallimento della terapia medica, in caso di forme severe dove è necessaria un risposta veloce o se una forma di catatonia maligna non è stata esclusa con certezza o nel caso di residua sintomatologia cronica. Solitamente sono necessari 6-10 sedute, con risposte cliniche visibili in media dopo la quarta.

E Fabrizia?

Fabrizia non mi ha parlato per dieci giorni, quasi come se le avessi fatto un torto. Temevo non mi perdonasse mai. Poi un giorno è successo. Mi ha chiesto perchè urlavo il suo nome così ad alta voce. Io ho sorriso e le ho chiesto scusa.

Bibliografia

  1. Ware Mr et al. “Neuroleptic Malignant Syndrome: Diagnosis and Management”. Prim Care Companion CNS Disord. 2018 Jan 4;20(1):17r02185
  2. Strawn JR et al. “Neuroleptic malignant syndrome”. Am J Psychiatry. 2007 Jun;164(6):870-6.
  3. Prakash S et al. “A diagnostic confusion between Serotonin syndrome and Neuroleptic malignant syndrome”. Am J Emerg Med. 2021 May;43:272-273
  4. Tormoehlen LM et al. “Neuroleptic malignant syndrome and serotonin syndrome”. Handb Clin Neurol. 2018;157:663-675.
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Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

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