14
Set
2015
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Stato di male epilettico

6am-clock1Le 6 del mattino, lo sappiamo è sempre un’ora difficile per chi lavora in pronto soccorso, l’ora dell’edema polmonare e non solo. Sarà perché a quel punto del turno notturno siamo esausti, sarà perché spesso arrivano pazienti in condizioni  particolarmente critiche, che sovente viviamo quell’ora come una sorta di capo Horn delle nostre notti di guardia, superato il quale si può intravedere il mare calmo della fine della nostra fatica notturna. Mancano appunto pochi minuti alle 6 quando suona il telefono del 118:”Sta arrivando con una medicalizzata un paziente con una crisi epilettica prolungata…” Di li a poco infatti entra il team del soccorso avanzato con un paziente ci circa 80 anni con evidenti scosse tonico cloniche all’emisoma di sinistra.
Il collega mi illustra brevemente il caso. “E’ un paziente con una storia “pesante” di cardiopatia ischemica e portatore di un ICD, alcuni anni fa ha avuto un arresto cardiaco con un trauma cranico secondario che ha causato un ematoma subdurale che è stato drenato in neurochirurgia. Questa notte mentre si trovava a casa con una persona che lo accudiva, ha iniziato ad avere una crisi epilettica intorno alle 4.30, crisi che purtroppo continua con una temporanea interruzione dopo che gli abbiamo somministrato del diazepam prima intranasale poi ev. Non sappiamo molto sul suo livello di autonomia. Non ho capito se la persona che era con lui fosse un amico o un badante.”
Un bel grattacapo penso. Il paziente è, come siamo soliti dire, veramente brutto. La saturazione in ossigeno e la glicemia sono normali, ma la pressione raggiunge a malapena i 90 di sistolica. Non vi sono lesioni esterne da trauma. Dal punto di vista neurologico non si può dire molto. A parte le scosse a sinistra che continuano, la miosi, verosimile effetto del trattamento con benzodiazepine, e un Babinsky negativo bilateralmente non riesco a trovare molto altro. Il paziente è in TAO. Imperativo cercare di interrompere la crisi e portare il paziente in TAC.

Nel frattempo somministriamo ancora 5 mg di Midazolam, solo transitoriamente efficace. A questo punto opto per l’acido valproico endovena, 15 mg/kg in 10 min quindi 1 mg/kg/h. Dopo un’iniziale regressione delle clonie, queste riprendono. Non possiamo attendere oltre, portiamo il paziente in TAC. Il mio approccio è stato corretto o avrei dovuto usare altri farmaci o direttamente considerare l’anestesia generale per interrompere la crisi? Vediamo cosa dice la letteratura in proposito e se gli esperti del campo suggeriscono strategie diverse.

Ho dato quindi uno sguardo a Dynamed.

Definizione 

Lo stato di male epilettico viene definito come un’attività convulsiva sia rilevata clinicamente che attraverso l’esame elettroencefalografico continua o ricorrente ( senza il ritorno alla normalità) della durata ≥ 5 minuti. Se ne riconoscono alcuni tipi ( convulsivo, non convulsivo, evidenziato al solo EEG e non associato a convulsioni ma a turbe del comportamento e/o dei processi mentali) Neurocrit Care 2012
Viene poi definito come refrattario uno stato epilettico:
– una stato convulsivo o non convulsivo continuo che non risponde al trattamento di almeno due farmaci anticonvulsivanti somministrati in dosi appropriate NICE 2012
– Uno stato di male epilettico che non risponde al trattamento standard costituito da una benzodiazepina e da un altro antiepilettico Neurocrit Care 2012
– New-onset refractory status epilepticus (NORSE) caratterizzato da uno stato epilettico refrattario conseguente a una lieve malattia febbrile, talvolta responsivo all’immunoterapia Seizure 2013

 

Trattamento

  • Non farmacologico
    Il primo approccio prevede la valutazione dell’ABC, il monitoraggio dei parametri vitali e dell’elettrocardiogramma e, ove possibile, dell’elettroencefalogramma.
    Necessario eseguire subito la glicemia capillare ed i test ematici per la funzione epatica renale, degli elettroliti compreso il magnesio, del dosaggio ematico dei farmaci antiepilettici e lo screening tossicologico.
  • Farmacologico
    Obiettivo della terapia farmacologica è l’immediata interruzione delle crisi e la prevenzione delle recidive
    Le benzodiazepine a breve durata di azione rappresentano i farmaci di I scelta e la via endovena la via di somministrazione da preferirsi. In alternativa possono essere usate quella intramuscolare, rettale , nasale, buccale, se quella ev non è immediatamente praticabile.

Terapia iniziale

  • Lorazepam NCS – Neurocritical Care Society grading system –  class I Level A  bolo 0.1 mg/kg IV non superando i 2 mg/minuto (massimo 4 mg/dose); ripetibile in  5-10 minute
  • Midazolam NCS class I Level A 0.2 mg/kg intramuscolo (dose massima 10 mg) oppure 0.2 mg/kg per via intranasale  o 0.5 mg/kg per os
  • Diazepam NCS class IIa Level A 0.15 mg/kg ev a bolo non superando i 5 mg/minut0 (dose massima 10 mg); ripetibile in 5 minuti,  oppure in alternativa 0.2 mg/kg per via rettale

buccal adm seizure

nasal admin seizure

 

Nei bambini di età inferiore ai 3 anni con storia di epilessia cronica considerare l’uso di piridossina ev.

L’uso di farmaci antiepilettici a più lunga durata d’azione dopo i farmaci di prima linea dovrebbe essere impiegato nella maggior parte dei pazienti con lo scopo di:

  • mantenere il controllo dopo la cessazione della crisi epilettica
  • ottenere l’interruzione della crisi nei pazienti che non hanno risposto alle benzodiazepine

Nei pazienti già in terapia con un determinato farmaco antipilettico considerare la somministrazione ev al dosaggio standard, prima di somministrare un antiepilettico diverso

Le opzioni terapeutiche da considerare in questi casi sono:

  • Acidio valproico  NCS Class IIa, Level A  20-60 mg/kg  bolo ev
    • Adulti somministrare a 3-6 mg/kg/minuto, ripetibile dopo  10 minuti
    • Bambini somministrare a 1.5 -3 mg/kg/minuto, ripetibile dopo  10 minuti
  • Fenitoina NCS Class IIa, Level B
    • 20 mg/kg  bolo ev non superando  1 mg/kg/minute (massimo 50 mg/minuto); ulteriori 5-10 mg/kg  possono essere somministrati dopo 10 minuti
  • Fosfenitoina  NCS Class IIa, Level B
    • 20-25 mg fenitoina equivalenti/kg in bolo ev, non superando  3 mg fenitoina equivalenti/kg/minuto (massimo 150 mg fenitoina equivalenti equivalents/minuto);ulteriori 5-10 mg/kg  possono essere somministrati dopo 10 minuti
  • Midazolam NCS Class IIa, Level B
    • 0.2 mg/kg in bolo ev  alla velocità di 2 mg/minuto,seguito da infusione continua a 0.05-2 mg/kg/ora
  • Fenobarbital NCS Class IIa, Level C
    • 20-30 mg/kg in bolo ev alla velocità di 50-100 mg/minuto;ulteriori 5-10 mg/kg  possono essere somministrati dopo 10 minuti
  • Levetiracetam  NCS Class IIb, Level C
    • Adulti 1,000-3,000 mg in bolo ev alla velocità di infusione di  2-5 mg/kg/minuto
    • Bambini 20-60 mg/kg in bolo ev  (massimo 3,000 mg) alla velocità di infusione di 2-5 mg/kg/minuto

 

epilepsy

Stato di male epilettico refrattario

  • Indicato iniziare terapia con farmaci considerati di III  linea se i farmaci sino ad ora utilizzati (I e II linea) sono risultati inefficaci
  • Infusione continua da preferire ai boli NCS Strong recommendation, Very low-quality evidence
  • I farmaci da utilizzare in questo contesto sono midazolam, thiopental, propofol  e fenobarbital  dovrebbero essere iniziati immediatamente in caso di stato di male epilettico refrattario NCS Class IIa, Level B
  • Con l’eccezione del midazolam tutti richiedono il ricorso alla ventilazione meccanica
  • Non ci sono  chiare evidenze di quale sia il trattamento migliore per epilepsia partialis continua and myoclonic status epilepticus associated with coma
  • Midazolam NCS Class IIa, Level B
    • dose carico 0.2 mg/kg ev  alla velocità di 2 mg/minuto seguita da infusione continua a 0.05-2 mg/kg/h
    • Nel breakthrough status epilepticus
      • midazolam 0.1-0.2 mg/kg ev a bolo
      • quindi aumentare ‘infusione continua di 0.05-0.1 mg/kg/ora  ogni 3-4 ore
      • effetti collaterali: ipotensione, depressione respiratoria
    • effetti collaterali: ipotensione, depressione respiratoria
  • Propofol  NCS Class IIb, Level B
    • richiede la ventilazione meccanica 
    • dose carico 1-2 mg/kg ev at 20 mcg/kg/minut0, poi infusione continua  a 30-200 mcg/kg/minuto
    • cautela con dosi > 65 mcg/kg/minuto nei pazienti; contraindicato nei bambini molto piccoli ( <1 mese di età)
    • nel breakthrough status epilepticus, aumentare velocità di 5-10 mcg/kg/minuto ogni 5 minuti con o senza bolo iniziale di 1 mg/kg 
    • effetti collaterali
      • dosi elevati aumentano il rischio della sindrome da infusione di propofol caratterizata da  acidosi metabolica iperkalemia, lipidemia, rabdomiolisi, epatomegalia, infuffcienza cardiaca, renale o circulatory 
        • nei bambini usare con cautela  dosi > 65 mcg/kg/minut0
        • negli adulti, usare con cautela dosi > 80 mcg/kg/minuto per più di 48 ore
      • ipotensione
      •  depressione respiratoria
  • Pentobarbital NCS Class IIb, Level B – non in commercio in Italia per l’uso umano – 
  • Tiopentale  NCS Class IIb, Level B
    • richiede la ventilatione meccanica
    • dose carico 2-7 mg/kg ev ad una velocità  ≤ 50 mg/minuto, a seguire  infusione continua  ata0.5-5 mg/kg/hour
    • nel breakthrough status epilepticus
      •  1-2 mg/kg ev a bolo
      • poi aumentare l’ infusione continua di  0.5-1 mg/kg/ora ogni 12 ore
    • effetti collaterali
      • depressione cardiaca e respiratoria
      • ipotensione

Farmaci di seconda linea che possono essere utilizzati nello stato di male epilettico refrattario

Boli intermittenti di farmaci antiepilettci non precedentemente utilizzati possono essere considerati soprattutto nei pazienti non intubati ed emodinamicamente stabili 

  • Acido valproico NCS Class IIa, Level B
  • Levetiracetam NCS Class IIb, Level C
  • Fenitoina  NCS Class IIb, Level C
  • Fosfofenitoina NCS Class IIb, Level C
  • Lacosamide NCS Class IIb, Level C
    • non stabilito il dosaggio nei bambini
    • negli adulti  – 200-400 mg ev, velocità di infusione  200 mg nell’arco di 15 minuti
  • Topiramato NCS Class IIb, Level C
    • dosaggio nei bambini non stabilito
    • in adults – 200-400 mg by nasogastric tube or orally, then 300-1,600 mg/day orally in 2-4 divided doses
  • fenobarbital NCS Class IIb, Level C
  • Farmaci coon limitata e bassa qualità di evidenze per lo stato di male epilettico refrattario sono:
    • ketamina
    • corticosteroidi
    • anestetici inalatori
    • immune globulin (IVIG)

Fin qui le evidenze, ma l’argomento riveste una tale importanza che ha richiamato l’attenzione di diversi esperti in ambito FOAM (Free Open Access Meducation)

Ne ho scelti due. nel primo Scott Weingart di EMCrit ha intervistato  Tom Bleck neurointensivista del   Rush Medical College in Chicago. Nell’intervsita Bleck affronta i diversi aspetti del problema, enfatizzando un approccio aggressivo dello stato di male epilettico refrattario individuato come quella condizione di stato di male epilettico in cui un solo farmaco di I linea non è stato in grado di interrompere la crisi. In questi casi viene immediatamente raccomandato il ricorso all’anestesia generale. http://emcrit.org/podcasts/status-epilepticus/

Nel secondo John Frarkas e Ryan Clouser di Pulmcrit  propongono un approccio rapido, sull’analogia della RSI (rapid sequence of intubation), all’interruzione della crisi epilettica persistente  http://www.pulmcrit.org/2014/06/rapid-sequence-termination-rst-of.html

rst status epilepticus

 

Considerazioni personali

Una delle cose che saltano agli occhi e, personalmente mi hanno stupito è stato l’uso del midazolam intramuscolo come valida alternativa al lorazepam ev. Questo  trova alcune motivazioni, prima fra tutte ovviamente il fatto che al momento non ci siano studi che mettano a confronto il midazolam ev con altri farmaci considerati di prima line a come il lorazepam appunto.
Un’altra considerazione che mi viene da fare e soprattutto in ambito preospedaliero, la via intramuscolare rimane una valida alternativa soprattutto quando messa a confronto con vie più “moderne” , ma forse non così maneggevoli come quella intranasale, in un paziente con con epilessia convulsivante generalizzata.
Un discorso a parte merita poi l’approccio invasivo propugnato da alcuni esperti del settore come Tom Bleck. Approccio assolutamente poco condiviso, per quella che è la mia personale esperienza, da parte dei colleghi intensivisti.
Cosa è successo infine al nostro paziente? Una volta tornato dalla TAC che era negativa per lesioni di tipo emorragico, visto il persistere delle crisi ho deciso di condividere con il collega rianimatore l’eventuale ricorso all’anestesia generale, ma come capita non infrequentemente in casi come questo, all’arrivo del collega le contrazioni sono come d’incanto cessate, i parametri normalizzati ed entrambi abbiamo convenuto che l’osservazione, il prosieguo dell’infusione del valproato e una  valutazione neurologica in mattinata, rappresentasse l’iter corretto per il nostro paziente..
“Scusa, però io avrei non usato il valproato ma la fenitoina, che rappresenta la prima scelta dopo le benzodiazepine… Spesso anche i neurologi ci chiedono di passare al propofol, ma credo che prima di intubare il paziente, un tentativo con questo farmaco vada sempre fatto…” Ammetto che proprio queste affermazioni hanno rappresentatolo stimolo da parte mia ad approfondire l’argomento.
Come sempre interessato ai vostri commenti e alle vostre esperienze. Quale algoritmo utilizzate nei pazienti con stato di male epilettico ed in quello refrattario?

 

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7 Commenti

  1. francesca anna perri

    Io sono un medico del 118 di Roma e mi capita spesso di vedere crisi epilettiche resistenti e recidivanti, di solito in pazienti con storia clinica neurologica. La risposta migliore, ma temporanea, si ottiene col Midazolam. Pur partendo dal lorazepam, che è assolutamente efficace nella maggior parte delle crisi epilettiche, in quelle da stato di male epilettico il suo effetto è quasi nullo o di brevissima durata, ed è appunto necessario ricorrere al midazolam, che almeno dà il tempo di arrivare in Ospedale. Solo in un caso, di paziente giovane, con pregresso intervento neurochirurgico è stato necessario somministrare già in ambulanza il Propofol in piccoli boli e in assistenza ventilatoria con unità respiratoria.

  2. Giacomo Magagnotti

    Bell’argomento!
    Mi ha sempre stupito la presenza del Midazolam solo come farmaco IM nelle linee guida, devo dire che personalmente l’ho sempre trovato molto efficace e rappresenta la mia prima scelta nella pratica quotidiana.
    Per quanto riguarda l’induzione in effetti in Italia abbiamo un approccio decisamente più cauto rispetto a quello propugnato dai neurointesivisti americani (e non solo) ma mi chiedo se questo non dipenda anche dal tipo di popolazione che trattiamo e dal fatto che, in generale, i “nostri” epilettici siano meglio seguiti rispetto ad alcuni segmenti della popolazione statunitense. Certo che più lo stato di male è prolungato più deve essere alta la nostra proattività, e spesso invece c’è la tentazione di aspettare altri 5 minuti nella speranza che il farmaco di seconda linea faccia finalmente effetto con il risultato di prolungare i tempi. Per curiosità com’era l’EGA del paziente? Spesso si vedono pH francamente inquietanti, ed anche questo secondo me deve essere un segnale per spingere sull’acceleratore della RSI.
    Infine secondo me hai fatto bene ad optare per il valproato ev (avercelo!) invece della fenitoina, che ha un tempo di infusione molto più lungo ma soprattutto ha degli effetti ipotensivanti e proaritmici non indifferenti!

    1. Ciao Giacomo,
      L’EGA all’arrivo non era brutto: una lieve acidosi metabolica un PH ancora nei limiti di norma, spia che la situazione in fondo non era poi così deteriorata nonostante la persistenza delle contrazioni tonico cliniche

  3. Carmelo Labate

    E’ importante partire dalle definizioni perche dal tipo di stato di male epilettico (SE) varia significativamente sia l’aggressività del trattamento che la stessa prognosi.
    Nell’ambito dello stato di male convulsivo va distinto quello generalizzato da quello parziale: il primo rappresenta un’emergenza assoluta nel quale si arriva rapidamente alle terapie che richiedono ventilazione in caso di inefficacia di BZD (prima linea) o fenitoina o Valproato (seconda linea). Nel caso dello stato di male parziale motorio, che mi sembra il caso citato da Carlo, la necessità di trattamenti “pesanti” dipende dal tipo di manifestazioni motorie (in alcuni casi sono molto modeste) e dalle condizioni generali del paziente: spesso è sveglio, non presenta particolari problemi cardio respiratori: in questi casi si possono provare, prima dei farmaci anestetici, più farmaci antiepilettici ev (Valproato, Levetiracetam ai quali si è aggiunta recentemente la Lacosamide, molto promettente). La fenitoina ev, sicuramente molto efficace nelle forme parziali motorie, richiede un monitoraggio ECG e pressorio essendo altamente aritmogeno ed ipotensivante (nei diversi casi nei quali l’ho utilizzato in Reparto, ho sempre richiesto l’assistenza anestesiologica), e per questo sempre meno utilizzato. Mi è capitato di gestire con i farmaci suddetti in Reparto degli stati di male parziali motori che duravano anche qualche giorno con progressiva scomparsa senza bisogno di trasferimento in Rianimazione.
    Ne approfitto per segnalare che lo stato di male non convulsivo è una condizione spesso sotto diagnosticata che si manifesta con stati confusionali e manifestazioni motorie minime: in particolari alcuni stati confusionali dell’anziano possono avere questa causa in cui l’EEG rappresenta l’esame diagnostico fondamentale: è importante pensarci per evitare errori diagnostici e terapeutici anche gravi.
    Allego un link alle Linee guida per lo stato di male dell’adulto e del bambino della Lega Italiana contro l’Epilessia: sono un po’ datati ma mantengono una sostanziale attualità.
    http://www.lice.it/LICE_ita/lineeguida/pdf/Linee_guida_SE_italiano_(1).pdf
    http://www.lice.it/pdf/sec_pediatrico.pdf

    1. Carmelo, grazie del tuo contributo.
      Credo che indipendentemente dalle linee guida in fin dei conti sia l’esperienza dei singoli operatori che condizioni l’utilizzo dei singoli farmaci.
      Dynamed rappresenta una fonte sicuramente attendibile per quanto riguarda l’EBM, ma come si nota anche dai commenti degli esperti di oltre oceano le linee guida sono una strada ma non rappresentano un modello assoluto di comportamento cui adeguarsi.
      In passato ho usato qualche volta la fenitoina, non sono un esperto, ma penso che il valproato sia più maneggevole. In questi casi il confronto con gli specialisti del campo è sicuramente utile.
      Il link alle linee guida non funziona per cui di seguito inserisco quello della pagina web da cui si possono scaricare http://lice.it/LICE_ita/lineeguida/lineeguida.php?id=3

  4. Pasquale

    Non è questo il caso, ma qualcuno di Voi ha usato la ketamina in caso di stato di male epilettico refrattario(BDZ e fenobarbital) indotto da cocaina?

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