Tanto D-Dimero… Tanta Embolia Polmonare

“Quanto è il D-dimero?” Questa è la domanda che, ancora oggi, mi sento rivolgere quando richiedo una angioTC per sospetta embolia polmonare. Molti dei colleghi radiologi, con cui mi confronto, rivendicano l’esperienza secondo la quale è estremamente improbabile che l’esame risulti positivo qualora il D-dimero non sia consistentemente al di sopra del cut-off di riferimento.

E’ stato da poco pubblicato uno studio che sembra avvalorare questo convincimento: Magnitude of D-dimer matters for diagnosing pulmonary embolus.

E’ uno studio, ancora una volta basato sull’analisi retrospettiva delle cartelle cliniche, di pazienti sottoposti nel dipartimento di emergenza ad angioTC polmonare, qualora il D-Dimero fosse al di sopra della soglia di riferimento (0.58 µg/ml).

Sono stati identificati in totale 726 pazienti, di cui 544 avevano un D-dimero elevato. In 58 (il 10.3%) di essi è stata posta la diagnosi radiologica di embolia polmonare. Sono stati esclusi tutti i pazienti con D-Dimero elevato sottoposti a valutazione per embolia polmonare per mezzo di altre indagini strumentali come ad esempio la scintigrafia polmonare.

L’età media dei pazienti è piuttosto giovane (52 anni) con una netta prevalenza del sesso femminile (73%). Il dato demografico dell’età è importante poiché, considerando il noto incremento all’aumentare dell’età dei valori di D-dimero, possiamo ritenere che l’invecchiamento non abbia giocato un’influenza rilevante.

Sebbene sia un dato d’interesse marginale, nessuno dei pazienti con diagnosi di embolia polmonare è deceduto.

Il riscontro saliente dello studio consiste nel fatto che valori elevati del D-dimero sono fortemente associati alla presenza radiologica di embolia polmonare.

I valori del D-dimero sono stati suddivisi in categorie ordinali crescenti, in modo da creare cinque intervalli arbitrari, come riportato nella tabella.

Più alto era il D-Dimero, maggiore la proababilità di embolia polmonare.

Nella prima fascia d’incremento del D-dimero compresa tra 0.58 e 1.0µg/ml solo il 3.6% risultava affetto, rispetto al 45.5% dei pazienti con D-Dimero >20µg/ml.

Nel contesto di questo studio, attraverso la costruzione di una curva ROC, è stato identificato in 0.9 µg/ml il cut-off del test con la migliore accuratezza diagnostica. A questo valore si aveva la migliore combinazione di sensibilità (82.5%) e specificità (49%).

Le conclusioni degli autori sono che i dati raccolti sostengono l’idea di una correlazione tra la grandezza dell’incremento del D-dimero e la probabilità di riscontro di embolia polmonare. Suggeriscono, pertanto, di adottare cut-off variabili in relazione alla probabilità clinica di malattia. Particolarmente nel caso in cui il D-dimero risulti inferiore a 1.0 µgr/ml auspicano una adeguata valutazione della probabiltà pre-test.

Vi dirò la mia personalissima opinione: credo che, in linea di massima, esista una correlazione tra grandezza dell’incremento del D-Dimero e la presenza di embolia polmonare, sebbene questo studio sia lontano dal dimostrarlo con certezza.

Tuttavia, il punto è certamente un altro. Pubblicazioni impostate in questo modo distolgono l’attenzione dal vero problema: il D-dimero non è un test che serve a diagnosticare l’embolia polmonare, serve ad escluderla.

Andiamo per gradi. Ci sono almeno tre aspetti da sbrogliare.

Partiamo dal primo punto: i limiti dello studio.

È uno studio retrospettivo e come tale ha il difetto di basarsi sui dati registrati che non sono un indice attendibile della realtà epidemiologica: il fatto che qualcosa non sia presente non significa che non ci sia, ma, solo che non è stato riportato in cartella.

Non vi è alcun adeguato criterio di selezione della popolazione in studio. Infatti, non sono note le ragioni che hanno motivato il sospetto di embolia polmonare, né la supposta probabilità clinica di quest’ultima, per cui è difficile estrapolare conclusioni generali.  Non conoscendo il contesto clinico, che ha indotto al perseguimento della diagnostica, non è possibile escludere che il percorso sia stato eseguito anche indiscriminatamente senza un adeguato grado di verosimiglianza del problema. In altre parole non sappiamo quanto la popolazione in esame sia rappresentativa dei pazienti generalmente considerati clinicamente a rischio di embolia polmonare: pazienti con dispnea e/o dolore toracico senza un’evidente spiegazione o con un elevato rischio di tromboembolia.

Altri limiti, alcuni dei quali segnalati dagli stessi autori, sono:

–       L’esclusione dei pazienti con d-dimero normale e quelli che hanno ricevuto la diagnosi attraverso strumenti diversi dalla angioTc; questo limite è in linea con quanto appeno esposto sopra.

–       i numeri sono piccoli per poter avere un rilevanza statistica.

–       non c’è follow-up dei pazienti

–   non sappiamo che tipo di embolie polmonari sono state diagnosticate all’esame radiologico: i difetti embolici subsegmentari sono riscontri relativamente frequenti, di incerta valenza clinica, e raramente, se mai, spiegano i sintomi che portano allo screening dei pazienti.

Secondo punto: l’utilità del D-dimero.

C’è chi lo considera una sciagura, chi un oracolo cui affidare le decisioni cliniche. La verità come sempre sta nel mezzo: è un test imperfetto e come tale funziona per un determinato quesito a determinate condizioni.

Il test è utile quando è negativo. In effetti, un D-dimero negativo ci permette di escludere la tromboembolia purché i pazienti abbiano una probabilità clinica bassa, se si adotta la stratificazione dicotomica di Wells.

Nei pazienti con elevata probabilità il rischio è sufficientemente elevato che, un D-Dimero negativo, non permetterebbe comunque di escludere la tromboembolia con adeguata sicurezza: pertanto non andrebbe chiesto. Per contro, la positività del test non consente di escludere la diagnosi di embolia polmonare, ma non la conferma. A riprova di questo molti pazienti dei pazienti dello studio con altra diagnosi, come broncopolmonite o SCA, avevano dei valori di D-Dimero sopra i 1.0 µgr/ml. Ed è abbastanza scontato poiché il D-dimero, utilizzando il cut-off universalmente accettato di 0.5 µgr/ml, è un test sensibile, ovvero con pochi falsi negativi, ma scarsamente specifico, ovvero con molti falsi positivi.  Si usa non a caso: considerando i potenziali rischi di una mancata diagnosi di embolia polmonare si preferisce un esame che identifichi tutti i potenziali pazienti affetti al costo di includere anche pazienti affetti da altre patologie.

La curva ROC di questo studio è esemplificativa delle caratteristiche del D-dimero come test. Ma cosa ci dice esattamente una Receiving Operating Characteristics Curve?

E’ un modo per rappresentare come funziona un test quantitativo, secondo il valore che si indica come spartiacque tra normale e patologico.  Il metodo della ROC curve è stato sviluppato durante la seconda guerra mondiale per mettere a punto il funzionamento dei primi radar. Valuta la capacità del test di discriminare tra malati e non malati. In particolare confronta la probabilità di ottenere un risultato vero-positivo (ovvero la sensibilità) con la probabilità di ottenere un risultato falso-positivo (ossia 1-specificità). Rimanendo nell’ambito dell’esempio del radar si confronta il rapporto fra allarmi veri e falsi nell’identificare oggetti volanti rispetto a disturbi atmosferici. Un test ideale è in grado di discriminare perfettamente tra sani e malati (sensibilità 100% e specificità 100%).

Curiosamente gli autori indicano in 0.9 µgr/ml il cut-off con il miglior rapporto di sensibilità e specificità, apparentemente a riprova dell’utilità di aumentare il valore soglia di riferimento, ma, al contempo, sconsigliano di adottare questa nuova soglia in maniera sistematica. Questo non deve meravigliare perché la scelta del cut-off non dipende solo dalle caratteristiche intrinseche del test, ma dal tipo di malattia che si cerca di escludere. L’embolia polmonare, a torto o a ragione, è considerata una malattia gravata da una elevata mortalità e pertanto richiede l’adozione di cut-off sensibili più che specifici. In altre parole si deve privilegiare l’inclusione dei malati anche a scapito dell’incremento dei falsi positivi. Per una migliore comprensione di questo problema ho creato un piccolo video.

Terzo punto: cosa consideriamo come embolia polmonare?

So che la domanda potrebbe sembrare strana, tuttavia, è un punto fondamentale.

Da quando la TC è divenuta disponibile in PS, il numero di embolie polmonare diagnosticate è andato progressivamente aumentando negli anni. Questo sarebbe un bene, non fosse che il tasso di mortalità della malattia è rimasto sostanzialmente invariato e le complicanze emorragiche della terapia anticoagulante sono progressivamente aumentate.

Le TC di nuova generazione sono in grado di identificare difetti embolici anche di 2-3 mm. Ma trovare uno o anche due di questi difetti è realmente il riscontro di una patologia o solo di una normale funzione di filtro del polmone?

Serie autoptiche hanno dimostrato che sino al 70% dei pazienti deceduti per cause svariate, comprese morti traumatiche, pressoché istantanee, presentano difetti embolici subsegmentari. Solo nella metà dei casi questi difetti erano correlati al decesso.

Apparentemente stiamo diagnosticando una malattia in larga parte diversa da quella che ci è stata insegnata causare frequentemente la morte dei pazienti.

Dai dati disponibili in letteratura, il riscontro di difetti subsegmentari non comporta morbilità né mortalità dei pazienti anche quando non trattato.

Tuttavia è difficile non avviare l’anticoagulazione quando s’incappa in questi riscontri. Personalmente credo che la condivisione della scelta con il paziente sia fondamentale. Affinché questo accada, però, il paziente deve essere in grado di comprendere, anche in termini semplici, i possibili rischi e benefici. Inoltre il medico deve disporre del tempo per confrontarsi. Cosa assolutamente rara in PS.

Sfortunatamente le interazioni con altre specialità, in cui l’atteggiamento verso l’embolia polmonare è decisamente più conservativo, fa si che i pazienti dimessi senza anticoagulazione vengano spesso indotti a iniziarla comunque.

La principale difficoltà nel non avviare la terapia anticoagulante in caso di difetti subsegmentari consiste, dal mio punto di vista, nel l’impossibilità di discernere nel singolo paziente quanto un tale riscontro rappresenti un fenomeno parafisiologico oppure l’indice di una diatesi tromboembolica. Eseguo sempre, pertanto, una ecografia compressiva venosa degli arti inferiori per stratificare ulteriormente il rischio e capire se il difetto subesgmentario sia l’espressione di una trombosi venosa profonda in atto che sta già embolizzando.

Ma come cercare di ridurre l’uso indiscriminato dell’angioTC e prevenire di diagnosticare piccole embolie subsegementarie che sarebbe meglio non conoscere?

Innanzitutto, non si rinunci mai alla valutazione della probabilità preclinica, utilizzando la PERC rule e, ove non applicabile, il proprio giudizio clinico o gli score validati.

Come suggerito su una illuminante e recentissima pubblicazione di BMJ, si potrebbe utilizzare nei pazienti a rischio non elevato la scintigrafia ventilo-perfusoria, perché meno sensibile.

L’altra possibilità che si potrebbe considerare, ritornando all’oggetto dello studio che abbiamo considerato, è quella appunto di incrementare la soglia del d-dimero considerata patologica. In questo modo si ridurrebbero il numero di richieste. Questa strategia ha, tuttavia, senso solo quando il D-dimero è inserito nel contesto di una processo clinico decisionale strutturato e, soprattutto, si è disposti a riconsiderare la definizione di embolia polmonare in senso più restrittivo.

Kline, ad esempio, ha recentemente dimostrato che raddoppiare il cut-off del d-Dimero, nei pazienti a bassa probabilità pre-test, riduce considerevolmente in numero di TC al prezzo della mancata diagnosi di alcune embolie, appunto, subsegmentarie.