Allo stato attuale nessun farmaco ha dimostrato di essere efficace nella terapia della pancreatite acuta, vanificando la grande attenzione che la ricerca scientifica ha dedicato al tema negli ultimi decenni.

Solo la terapia reidratante aggressiva e la CPRE nella forme litiasiche vantano un’efficacia documentata.

La pancreatite acuta è stata già trattata nel nostro blog nel post “Pancreatite acuta: quanto siamo lontani dalle linee guida?“.

Idratazione

La reidratazione aggressiva nel paziente affetto da pancreatite acuta è generalmente giustificata da uno stato di ipovolemia a genesi multifattoriale. Il vomito, l’inappetenza, la sudorazione, la migrazione dei liquidi nel terzo spazio e l’aumento delle perdite per via respiratoria rendono infatti necessari cospicui volumi di liquidi per via endovenosa.

Il liquido da preferire è il Ringer lattato, come dimostrato da uno studio prospettico randomizzato di ottima qualità. Il Ringer è quindi da preferire alla soluzione fisiologica, garantendo un miglior equilibrio elettrolitico, un pH fisiologico e in ultima analisi outcome superiori, tra cui il minor rischio di pancreatite post-CPRE, di SIRS e di insufficienza multiorgano [1,2].

Fatta eccezione per i pazienti cardiopatici e nefropatici, nei quali è opportuna maggior cautela, l’idratazione aggressiva è definita come 250-500 cc/H per 12-24 ore [3]. In pratica 6-12 flaconi di Ringer Lattato in 12 ore, posologia che raramente viene raggiunta nella pratica clinica. Il beneficio dell’idratazione è massimo nelle prima 24 ore, motivo per cui è importante iniziare la terapia in pronto soccorso, appena fatta la diagnosi.

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CPRE

Fortunatamente la maggior parte dei calcoli biliari che causano pancreatite acuta passa spontaneamente nel duodeno [4]. Tuttavia, in una minoranza di casi, la persistenza dei calcoli nel coledoco e la conseguente ostruzione è causa di colangite e pancreatite acuta grave.

In linea generale:

• pazienti con pancreatite acuta e contestuale colangite dovrebbero essere sottoposti a CPRE entro 24 ore  (strong recommendation, moderate quality of evidence)
• La CPRE precoce è indicata nei pazienti affetti da pancreatite biliare con evidenza clinica e laboratoristica di ostruzione biliare ingravescente  (strong recommendation, moderate quality of evidence).
• In assenza di colangite e/o ittero ingravescente è opportuno approfondire il quadro eseguendo una Colangio-RM (conditional recommendation, moderate quality of evidence)

Grazie ai progressi tecnologici negli ultimi quindici anni il rischio di pancreatite post-CPRE si è ridotto al 2-4% [5]. Come prevedibile, maggiore è il lavoro dell’endoscopista maggiore è il rischio di pancreatite. Pazienti difficilmente incannulabili o sottoposti a sfinterotomia, dilatazione dello sfintere e posizionamento di stent sono quindi da considerare a maggior rischio.

La somministrazione di FANS post procedura permette di ridurre il rischio di pancreatite post-CPRE del 50-60% (conditional recommendation, moderate quality of evidence). Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia del diclofenac (100 mg endorettale )  [6,7] e dell’indometacina (100 mg endorettale) [8] nei pazienti ad alto rischio, riducendo l’incidenza di pancreatiti gravi a <1/500 [9]. Numerose altre molecole sono state testate (gabesato mesilato, octreotide, somatostaina, steroidi) senza riscontrare potenziali benefici.

Nei pazienti con decorso positivo eseguire la CPRE prima della colecistectomia ha un beneficio limitato, al costo di potenziali effetti collaterali.

Terapia antibiotica

Da linee guida la terapia antibiotica andrebbe somministrata esclusivamente nei casi di necrosi infetta del pancreas, mentre il ricorso ad antibiotici in via profilattica nei casi di pancreatite grave o di necrosi sterile non è raccomandato, poiché non previene l’infezione e aumenta il rischio di far emergere batteri MDR [10,11,12].

Le classi che garantiscono un’efficacie penetrazione nel tessuto pancreatico sono i carabapenemi, i chinolonici, il metronidazolo e le cefalosporine ad alte dosi. La durata minima del trattamento è di 7-10 giorni.

Da linee guida la necrosi infetta andrebbe considerata nei pazienti con necrosi intra o extra pancreatica che presentano un peggioramento dopo 7-10 giorni di degenza. Tali pazienti, ove possibile, andrebbero sottoposti ad aspirazione tc-guidata, per permettere la coltura e una terapia antibiotica guidata da un antibiogramma. Tuttavia è innegabile come tali raccomandazioni si discostino notevolmente dalla pratica clinica di molte strutture italiane. L’evidenza alla TC di gas all’interno elle aree necrotiche permette di diagnosticare la necrosi infetta, tuttavia l’assenza di tale reperto non esclude l’infezione in atto.

Generalmente l’infezione si sviluppa nel tessuto pancreatico necrotico in seconda o terza settimana di malattia, ciò avviene nel 40->70% dei casi di pancreatite necrotizzante. L’estensione della necrosi aumenta la probabilità di sviluppare l’infezione, in caso di necrosi di più di metà del tessuto pancreatico il rischio è superiore al 50%. Motivi anatomici, in primis l’assenza di una capsula. facilitano la diffusione dell’infezione a tessuti circostanti.

I pazienti con segni  sistemici di sepsi sono candidati a intervento chirurgico di necrosectomia [5].

Discorso a parte ovviamente va fatto sulle infezione extrapancreatiche, come la colangite, la setticemia e le contestuali infezioni di altri distretti corporerei.

Alimentazione

Tradizionalmente si è affermata la tendenza a mantenere a digiuno il paziente fino alla risoluzione del quadro clinico. Tale approccio non è però supportato da evidenze scientifiche, anzi studi sperimentali mostrano come il digiuno prolungato sia associato all’insorgenza di atrofia della mucosa intestinale e all’aumento del rischio infettivo per la traslocazione dei batteri dall’intestino al circolo ematico.

Nelle forme lievi di pancreatite acuta una precoce rialimentazione orale garantisce una degenza media più breve, un minor rischio di infezione e di comorbità. Sebbene la tempistica non sia ben definita, è ragionevole permettere sin da subito al paziente di assumere una dieta leggera povera di grassi [14]. Tale dieta appare sicura quanto l’idrica, garantendo un maggior apporto calorico.

Nelle forme gravi di pancreatite è in ogni caso sconsigliato il ricorso alla nutrizione parenterale, se non in assenza di alternative. La nutrizione enterale (con sondino nasogastrico o nasodigiunale) garantisce infatti il giusto fabbisogno alimentare, mantenendo intatta la barriera intestinale [15,16,17].

Inibitori delle proteasi

L’inibitore delle proteasi Gabesato Mesilato (nome commerciale Foy) è registrato per la terapia della pancreatite acuta solamente in Italia e in Giappone.

Nonostante nessuno studio clinico sia riuscito a dimostrarne l’efficacia,  difatti nessuna linea guida ne raccomanda l’uso, tale farmaco è ancora spesso considerato di diritto parte integrante della terapia della pancreatite acuta [18,19]

Secondo scheda tecnica è raccomandato un dosaggio iniziale di 100-300 mg/die con successiva riduzione. Negli studi clinici sono stati utilizzati diversi dosaggi, senza tuttavia registrare un aumento di efficacia all’aumentare della dose. Risulta inefficace anche nel prevenire la pancreatite post-CPRE [20].

Oltre a impegnare inutilmente il personale infermieristico (generalmente viene somministrato tre volte al giorno) tale terapia comporta dei costi per giornata non trascurabili: 600 mg/die 66,34 €, 900 mg/die 99,52 €, 1000 mg/die 110,57 € [18].

Analoghi della somatostatina

Riguardo l’octreotide, peptide analogo della somatostatina, nessuno studio ha evidenziato solide evidenza sulla efficacia. Per tale motivo il suo impiego non è raccomandato dalla linee guida europee e statunitensi [21,1].

Terapia del dolore

Sappiamo bene quanto possa essere dolorosa la pancreatite acuta, per cui un’adeguata copertura antidolorifica è necessaria.

Nelle linee guida non vi sono indicazioni specifiche, per cui ci atteniamo alle raccomandazioni generali:

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Giappone

Interessante segnalare come storicamente l’approccio alla pancreatite in Giappone si caratterizzi per sostanziali differenze rispetto al resto del mondo. Infatti sono considerate fondamentali le prime 48 ore dall’insorgenza dei sintomi e la centralizzazione dei pazienti con pancreatite acuta grave. Circa il 15% di questi ultimi viene trattato con l’infusione locoregionale intra-arteriosa di inibitori delle proteasi (CRAI: continuous regional arterial infusion of protease inhibitor), ricorrendo precocemente alla terapia antibiotica [24,1].

Bibliografia

[1] Afghani E. et al. Acute Pancreatitis-Progress and Challenges: a Report on an International Symposium. Pancreas. 2015 Nov;44(8):1195-210

[2] Cho YS , Lim H , Kim SH . Comparison of lactated Ringer’s solution and 0.9% saline in the treatment of rhabdomyolysis induced by doxylamine intoxication . Emerg Med J 2007 ; 24 : 276 – 80 .

[3] Wu BU , Hwang JQ , Gardner TH et al. Lactated Ringer’s solution reduces systemic inflammation compared with saline in patients with acute pancreatitis . Clin Gastroenterol Hepatol 2011 ; 9 : 710 – 7

[4] Acosta JM , Ledesma CL . Gallstone migration as a cause of acute pancreatitis . N Engl J Med 1974 ; 290 : 484 – 7

[5] Tenener S et al. American College of Gastroenterology Guideline: Management of Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol advance online publication, 30 July 2013;

[6] Murray B , Carter R , Imrie C et al. Diclofenac reduces the incidence of acute pancreatitis aft er endoscopic retrograde cholangiopancreatography . Gastroenterology 2003 ; 124 : 1786 – 91 .

[7] Khoshbaten M , Khorram H , Madad L et al. Role of diclofenac in reducing post-endoscopicretrograde cholangiopancreatography pancreatitis . J Gastroenterol Hepatol 2008 ; 23 : 11 – 6 .

[8] Elmunzer BJ , Scheiman JM , Lehman GA e t al. A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis . N Engl J Med 2012 ; 366 : 1414 – 22 .

[9] Freeman ML , DiSario JA , Nelson DB et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study . Gastrointest Endosc 2001 ; 54 : 425 – 34 .

[10] 0Villatoro E , Bassi C , Larvin M . Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis . Cochrane Database Syst Rev : CD002941 .

[11] Freeman MF , Werner J , van Santvoort HC et al. Intervention for pancreatitis. Summary of a multi-disciplinary consensus conference . Pancreas 2012 ; 8 : 1176 – 94 .

[12] Dellinger EP, Tellado JM, Soto NE, et al. Early antibiotic treatment for severe acute necrotizing pancreatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Surg 2007; 245(5):674–683

[13]  Rational Use of Antimicrobials in Patients with Severe Acute Pancreatitis Jan J. De Waele, M.D., Ph.D.

[14] Eckerwall GE , Tingstedt BB , Bergenzaun PE et al. Immediate otal feeding in patients with acute pancreatitis is safe and may accelerate recovery–a randomized clinical study . Clin Nutr 2007 ; 26 : 758 – 63 .

[15] Petrov MS , Kukosh MV , Emelyanov NV . A randomized controlled trial of enteral versus parenteral feeding in patients with predicted severe acute pancreatitis shows a signifi cant reduction in mortality and in infected pancreatic complications with total enteral nutrition . Dig Surg 2006 ; 23 : 336 – 45 .

[16] Enteral Nutrition in patients with severe acute pancreatitis . Rev Esp Enferm Dig 2007 ; 99 : 264 – 9 .

[17] Yi F , Ge L , Zhao J e t al.  Meta-analysis: total parenteral nutrition versus total enteral nutrition in predicted severe acute pancreatitis . Intern Med 2012 ; 51 : 523 – 30 .

[18] Banfi R e altri. Impiego del gabesato mesilato: un esempio di medicina basata  sulla pratica e sull’informazione di parte piuttosto che sull’evidenza. Farmacia Interna, Nuovo Ospedale del Mugello, Azienda Sanitaria Locale 10, Firenze, 1 Azienda Ospedaliera, Firenze

[19] Pelagotti et al. Gabexate Mesylate Study Group. Use of gabexate mesylate in Italian hospitals: a multicentre observational study. J Clin Pharm Ther. 2003 Jun;28(3):191-6.