9
Giu
2016
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intranasal fentanyl

Terapia intranasale: 3ª parte. Fentanyl e analgesici

intranasal fentanylNel primo post della serie avevamo brevemente raccontato la storia di Marco, un bambino di 5 anni caduto dai gonfiabili e con una evidente frattura di clavicola.
Il caso di Marco apriva la stura alla descrizione di questa importante via per il trattamento in medicina d’emergenza-urgenza, e al contempo cercava di superare il dogma dell’accesso venoso per quanto riguarda la terapia del dolore severo.
Ecco, oggi parliamo di questo, e in particolare di uno dei più importanti farmaci che possono essere utilizzati per via intranasale: il fentanyl.

FENTANYL

INDICAZIONI: è un oppiaceo sintetico, circa 100 volte più potente della morfina, e dotato di una spiccata liposolubilità, che lo rende pertanto particolarmente adatto alla somministrazione intranasale, ottimizzata anche dalla grande concentrazione del farmaco. La sua indicazione principale è il trattamento del dolore severo, come gli altri oppiacei maggiori. La sua liposolubilità rende il fentanyl un oppiaceo molto veloce, sia per quanto riguarda l’insorgenza degli effetti che per l’emivita, che è molto breve (circa 15 minuti nel bolo, mentre aumenta notevolmente nelle infusioni continue). La sua rapidità lo rende pertanto particolarmente utile nel trattamento del dolore sul territorio e nelle forme in cui si ipotizza un trattamento analgesico breve per parziale risoluzione della causa algica (per esempio, quando si deve ridurre una lussazione o una frattura scomposta). Il trattamento del dolore severo del quale non si riesce a risolvere la causa in tempi rapidi, invece, richiede altri oppiacei (ad esempio, la morfina, la cui somministrazione intranasale sarà trattata più avanti), oppure dosi ripetute di fentanyl.
ASSORBIMENTO NASALE: è eccellente, trattandosi di una molecola estremamente lipofila, e presenta un assorbimento rapido e quasi completo (la biodisponibilità della dose intranasale, rispetto a quella endovenosa, è del 70-80%). Il picco d’azione si osserva dopo pochi minuti, e la curva di picco plasmatico è del tutto sovrapponibile a quella endovenosa.
DOSAGGIO: 1.5-3 mcg/kg (adulti e bambini), ma la dose efficace e sicura viene indicata come quella di 1.5 mcg/kg, con successiva titolazione dopo due minuti di una seconda dose dimezzata rispetto alla prima.
intranasal fentanyl
Classicamente, per il fentanyl si considera del tutto equivalente la dose endovenosa con quella inranasale: tuttavia, per effetto di una modesta riduzione dell’assorbimento intranasale, che si assesta nel 20-30%, è possibile considerare la dose efficace intranasale lievemente superiore a quella endovenosa, portandola a 2 mcg/kg.
Nello schema sottostante (calcolato sulla dose di 1.5 mcg/kg), si evidenzia come sia possibile trattare efficacemente una buona parte della popolazione adulta (e nei soggetti con peso superiore a 70 kg è sempre possibile somministrare una seconda dose dopo 2 minuti dalla prima).
intranasal fentanyl
La regola della terapia intranasale prevede la divisione della dose nelle due narici, per ottimizzarne l’assorbimento riducendo il volume per narice.
Nei soggetti anziani (>65 anni) si consiglia dimezzare la dose iniziale (0.75 mcg/kg),  dimezzando ulteriormente i successivi boli, per aumentare la sicurezza. La somministrazione intranasale degli oppiacei, infatti, si accompagna ad un tasso maggiore di sedazione rispetto alla via endovenosa, e questo sembra essere secondaria a quella parte di farmaco che viene assorbito attraverso la mucosa olfattoria raggiungendo immediatamente il sistema nervoso centrale evitando così la barriera ematoencefalica. La sedazione da oppiacei è più frequente nella popolazione anziana, e pertanto il dimezzamento della dose in questa popolazione appare necessario.
PERCHE’ LA SOMMINISTRAZIONE ENDONASALE E’ VANTAGGIOSA: perché è rapida, e incruenta, permettendo una efficace analgesia anche quando non sono presenti accessi venosi o non è possibile ancora reperirli (come nel caso di un paziente con un trauma stradale che deve essere ancora estricato), o quando non è necessario reperire un accesso venoso (per esempio, in un trauma monodistrettuale) o quando reperire un accesso venoso rappresenta un notevole problema (come nei bambini piccoli, che richiederebbe una contenzione fisica e un notevole stress per il paziente). Nella mia esperienza, il fentanyl si è dimostrato efficace anche nel trattamento del dolore pediatrico moderato, soprattutto nei bambini più spaventati (come abitudine, in assenza di una frattura e con un dolore moderato associato ad importante reazione da stress nei bambini, utilizzo una dose intranasale di fentanyl di 0.75 mgc/kg).  La sua buona concentrazione rende il fentanyl utilizzabile per via intranasale anche nella popolazione adulta.
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SUFENTANYL

INDICAZIONI: E’ un oppiaceo sintetico, circa 10 volte più potente del fentanyl (e quindi 1000 volte più potente della morfina). La sua grandissima lipofilicità (ancora più elevata di quella del fentanyl) lo rende teoricamente molto adatto alla somministrazione intranasale: tuttavia, questo aspetto si traduce in una emivita ancora più breve di quella del fentanyl e pertanto questo potrebbe limitarne l’applicazione in medicina d’emergenza-urgenza.
DOSAGGIO: 0.2 – 0.8 mcg/kg

IDROMORFONE

Derivato morfinico, dotato di una potenza 8 volte superiore a quella della morfina. Ha una liposolubilità inferiore rispetto a quella del fentanyl e dei suoi derivati, ma è superiore a quella della morfina: la sua biodisponibilità intranasale è del 50%. Tuttavia la letteratura non è ancora in grado di fornire un dosaggio efficace, che dovrebbe essere superiore ai 2 mg (viene indicato un dosaggio di 1 o 2 mg come dose nella popolazione adulta, ma alcuni autori arrivano a consigliare fino a 8 – 10 mg, definendo inefficaci dosi inferiori a 2 mg). La presenza di analgesici oppiacei efficaci e con ottima biodisponibilità per via intranasale (come appunto il fentanyl), e la scarsità di dati presenti in letteratura, però, rende poco attraente al momento l’utilizzo di questo farmaco.
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MORFINA

E il farmaco oppiaceo per antonomasia, il riferimento per tutti gli altri, che ruolo ha, nell’ambito della via intranasale? La letteratura è limitata perché ha una liposolubilità estremamente bassa, che si traduce in una biodisponibilità intranasale pari al 10% della dose endovenosa. Per questo motivo, 2 ml di morfina, ossia 20 mg della via endovenosa, corrispondono ad una dose intranasale efficace di 2 mg, che è adeguata per bambini con un peso non superiore a 20 kg. Tuttavia, si è osservato che l’associazione morfina con un polisaccaride come il chitosano è in grado di aumentare la biodisponibilità intranasale del farmaco del 30%: il chitosano rallenta la clearence mucociliare e pertanto viene prolungato il tempo di “stazionamento” della morfina a livello della mucosa nasale. L’aumento della quota assorbita permette una analgesia efficace in una quota maggiore di pazienti, tuttavia la preparazione non è ancora disponibile e gli studi sono ancora limitati. La somministrazione della morfina per via intranasale appare pertanto meno “appetibile” in confronto ad un farmaco sicuramente efficace e ben studiato come il fentanyl, tenendo conto della necessità di un prodotto ad hoc potenziato con il chitosano.

TRAMADOLO

Il tramadolo è un oppiaceo debole, che sfrutta la via serotoninergica per modulare la sua azione analgesica. Per questi importanti aspetti farmacologici, la sua indicazione principale in emergenza è il dolore di tipo moderato, sul quale però ha rivali molto agguerriti soprattutto sul fronte della sicurezza e dell’assenza di effetti collaterali, come il paracetamolo. Il tramadolo migliora la sua efficacia (con riduzione degli eventi collaterali, soprattutto la nausea ed il vomito) nell’uso cronico e continuativo. Può essere somministrato per via intranasale? e a quali dosaggi? Forse per i limiti descritti, non si trova molto su questa via per il tramadolo: come gli altri oppiacei, la via sembra sicura ma l’assorbimento non sembra essere ottimale e probabilmente richiederà formulazioni dedicate e concentrate, che potranno avere ruolo nell’utilizzo cronico.
Ringrazio il  Dott. Carlo Marcello Alberici, collega della continuità Assistenziale di Pescara, che via mail ha sollevato la questione sul tramadolo.
ALTRO
La via intranasale appare pertanto molto interessante per la terapia analgesica in medicina d’emergenza, e sebbene la mia predilizione sia per il fentanyl, altri farmaci potrebbero avere sviluppi interessanti. Per quanto riguarda altri analgesici come i FANS, è in fase sperimentale il ketorolac in preformulazione intranasale, ma rimane il FANS con la maggiore gastrolesività: forse la via intranasale potrebbe essere interessante nei pazienti con colica renale se presentano vomito, soprattutto nell’ottica di una autosomministrazione.
Per quanto concerne la terapia analgesica intranasale, tuttavia, un ruolo importante lo svolge la ketamina, ma di questo parleremo in un prossimo post.
(CONTINUA…)

(le generalità sulla terapia intranasale si possono trovare in questo post)

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