mercoledì 14 Aprile 2021

Timeless ASA

Un pomeriggio come altri

E’ successo in uno dei miei ultimi turni nella area “sporca” del DEA.

Stavo compilando la terapia per gli ultimi pazienti arrivati con necessità di osservazione, in attesa di un fantomatico ed sospirato posto letto. La diagnosi era per tutti la stessa: polmonite interstiziale bilaterale sarscov2. La necessità di ossigenoterapia simile, fluttuando fra la venturi al 35% fino al 60%.

Simile era la pure la terapia impostata da me: terapia antipiretica fissa, steroide come da recovery trial, remdesevir per chi ci crede, eparina alle dosi in cui ho fiducia quel giorno, fede che il giorno dopo probabilmente sarà diversa.

Noto che tutti gli ultimi 5 pazienti sono accomunati dall’utilizzo in terapia domiciliare, chi in prevenzione primaria, chi in prevenzione secondaria, di acido acetilsalicilico. Tutto uguale anche qui. E noto che in quel turno pomeridiano ho fatto un sacco di cose, richiesto esami, telefonate a parenti, flaggato tutti gli item della COVID check-list, ma non ho mai pensato.

Davvero il SARS-cov2 ci ha consigliato di non pensare più?

All’improvviso un’idea

Provo a ribellarmi. E penso: ma perchè devo sospendere una potenziale terapia antinfiammatoria antiaggregante in una malattia che fa della cascata iperinfiammatoria, della disregolazione del pathway emostatico e della ipercoagulabilità i suoi mediatori di danno ? Tale terapia antiaggregante/antifimmatoria non può avere un razionale nella patologia sarscov2 e nella sua patogenesi?

Rinfrancato dal pensiero che forse il covid ci ha piegato il fisico ma non ancora del tutto la mente e confortato dalla assenza di domande stupide ma solo di risposte, provo a ricercarne una che non sia tale. E, come al solito, l’unico mezzo è studiare. Cerco un possibile responso, sapendo che il covid19, questo si, ci ha portato vie risposte e certezze.

Chi sei davvero?

Il covid 19 è caratterizzato eziopatogeneticamente da una fase viremica a cui segue la fase della disregolazione autoimmunitaria: una tempesta citochimica con una condizione di iperfiammazione e di disregolazione del sistema immunitario con un quadro di endotelite con uno stato di trombofilia ed ipercoagulabilità. I riscontro clinici, radiologici ed autoptici documentano un tromboembolismo diffuso arterocapillarovenoso; varie forme di trombosi, dalla microangiopatia trombotica alla trombosi dei grossi vasi venosi (trombosi del sistema profondo degli arti inferiori, splacnica, embolia polmonare) e/o arteriosi (stroke ischemica, ischemia degli arti inferiori, SCA) sono state estensivamente descritte. Le attuali evidenze indicano un sicuro stato protrombotico nella patologia covid19 relata e suggeriscono una stretta associazione fra i pathway infiammatori e trombotici.

Cosa possiamo fare?

La strategia terapeutica ottimale per la prevenzione degli eventi trombotici è sicuramente di estrema importanza, per cui molta letteratura è stata dedicata, riassunta anche in un un precedente bellissimo post di Sossio Serra.

La figura sottostante riporta uno dei possibili molteplici differenti algoritmi decisionali in ottica di inizio e modalità della strategia antitrombotica/anticoagulatoria, proposti dalla letteratura, in assenza di sicura e certa validazione.

Una lista delle possibili alternative terapeutiche è elencata nella tabella sottostante

Perchè proprio tu aspirina?

Le piastrine giocano sicuramente un ruolo nella disregolazione sia del sistema immunitario che del processo coagulativo. Inoltre l’aspirina, a differenza dei potenziali altri agenti terapeutici, possiede sia un’azione antiaggregante ed inibente la funzione piastrinica sia un’azione antinfiammatoria.

L’aspirina inibisce la funzione piastrinica attraverso l’inibizione irreversibile della attività della ciclossigenasi. Basse dosi (75-81 mg/die) acetilano la serina 530 della COX-1 piastrinica, impedendo la formazione di trombossano A2 , determinando un effetto antitrombotico; dosaggi intermedi (650 mg – 4 g/die) inibiscono la COX-1 e COX-2, bloccando la produzione di prostaglandine con effetti antipiretici, analgesici ed antinfiammatori. Inoltre altri tre addizionali attività secondari sono stati descritte: “uncoupling” della fosforilazione ossidativa nei mitocondri epatici, influenza dell’attività della NO sintasi con una riduzione di prodotti infiammatori, modulazione di segnali biologici NF-kB mediati delle cellule B attivate.

E’ l’aspirina il nostro magic bullet?

L’aspirina possiede una azione antivirale dimostrata: essa inibisce la replicazione del virus inibendo la PGE2 nei macrofagi ed upregolando la produzione di interferone tipo I.

L’aspirina possiede una azione antifiammatoria, effetto assolutamente desiderabile in una malattia la cui catastrofe dipende da un eccessiva azione infiammatoria locale e sistemica; oltrettutto in tale iperinfiammazione, le piastrine hanno un ruolo nella genesi, nel mantenimento e nella amplificazione della riposta immunitaria innata (aggregati neutrofili/piastrine e reclutamento neutrofili); l’aspirina con l’azione antipiastrinica può spegnere tale pathway molecolare.

L’aspirina ha una azione antitrombotica, potendo pertanto svolgere un ruolo nella coagulopatia covid19 indotta.

Quindi è fatta?

Un precoce uso dell’aspirina a dosaggio adeguati nei pazienti covid-19 potrebbe ridurre la risposta infiammatoria e la coagulopatia indotta da questo virus ed ostacolare il severo e critico deterioramento associato risultato dalle complicanze cardiovascolari, neurologiche e vascolari.

Alcuni autori non hanno dubbi.

Aspirina a tutti precocemente. E’ davvero così semplice?

Ma siamo di nuovo nel mondo delle tentazioni emotive spinti da un irresistibile desiderio di trovare una cura e da un irrefrenabile smania di somministrare farmaci e risposte, anche se parziali, o esistono dati ed evidenze più certe?

Letteratura, tu sai dirci qualcosa?

Penso si possa riassumere tutto con una citazione: “Io Vorrei, non vorrei ma se vuoi…”

Tempistiche, dosaggio, indicazioni, durata, sottogruppi di pazienti che potrebbero beneficiare di tale terapia.

Io vorrei anche, ma in realtà nulla, niente di certo. Che in questo periodo fa rima con nulla di nuovo.

Conclusioni

In conclusione la domanda a cui dobbiamo rispondere è semplice: è eticamente giustificabile eseguire una terapia poco rischiosa ma sicuramente non priva di complicanze (sanguinamento, disturbi GI, sindrome di Reye nella popolazione pediatrica) con una potenziale ma non documentata efficacia?

In realtà la risposta la sappiamo già. Ed è una risposta che molto,forse troppo spesso, in questo periodo pandemico abbiamo deciso di non voler leggere o scrivere.

D’altronde solo nove mesi fa si scriveva cose di questo tipo.

Bibliografia

  1. Haque S et al. “Acetylsalicylic acid (Aspirin): a potent medicine for preventing COVID-19 deaths caused by thrombosis and pulmonary embolism”. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2020 Sep;24(18):9244-9245
  2. Hashemi A et al. Pharmacotherapy for Prevention and Management of Thrombosis in COVID-19″. Semin Thromb Hemost . 2020 Oct;46(7):789-795
  3. Mohamed-Hussein AAR et al. “Should aspirin be used for prophylaxis of COVID-19-induced coagulopathy?”. Med Hypotheses . 2020 Nov;144:109975.
  4. Glatthaar-Saalmüller B et al. “Antiviral activity of aspirin against RNA viruses of the respiratory tract-an in vitro study”. Influenza Other Respir Viruses . 2017 Jan;11(1):85-92.
  5. Little P. “Non-steroidal anti-inflammatory drugs and covid-19”. BMJ . 2020 Mar 27;368
  6. Bianconi V et al. “Is Acetylsalicylic Acid a Safe and Potentially Useful Choice for Adult Patients with COVID-19 ?”. Drugs . 2020 Sep;80(14):1383-1396.
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

6 Commenti

  1. bellissimo post di grande attualità clinica. COndivido anche la smania del “adesso trovo la cura, o devo trovare la cura” ..
    Sinceramente personalmente non capisco perchè ci sia stato uno studio randomizzato su un cortisonico ma non sulla vecchia aspirina. Che poi tra l’altro il dexametasone viene sconsigliato in soggetti NON sotto terapia con ossigeno e consigliato esplicitamente praticamente solo nei soggetti da intensivare.

    Comunque mie considerazioni a parte, complimenti e grazie per le belle riflessioni e condivisione!!

    • grazie marco per i complimenti e scusa per i ritardo nella riposta. Penso che saranno ancora molti i farmaci che sulla cresta dell’onda cadranno poi nel dimenticatoio. Magari non l’aspirina

  2. L’articolo apre una prospettiva molto interessante.

    Mi viene però da fare una critica alla forma , più che alla sostanza: mi sembra impreciso parlare di ASA come di un antitrombotico (magari “meno forte” rispetto ai “veri antitrombotici”). Per come la vedo io, l’ASA è un antiaggregante perchè inibisce l’aggregazione piastrinica (e quindi ha un effetto anche antitrombotico indiretto), mentre i NAO, il coumadin, l”eparina sono antitrombotici, perchè inibiscono i fattori della coagulazione. Sono campi estremamente correlati (infatti negli stent di pazienti in OAC si fa short DAPT o SAPT e dopo un anno solo OAC; e ci sono mille altri esempi in questo senso), ma non penso siano la stessa cosa (vedi le teorie trombo bianco/trombo rosso e in generale il fatto che vengano usati per patologie diverse). Secondo te è un paradigma vecchio?

    • Diciamo che, come hai già scritto correttamente tu, il termine antitrombotico era utilizzato con l’intento di indicare la sua azione nell’inibire la formazione di trombosi. Concordo con te con la giusta distinzione che hai fatto. Grazie per la precisazione.

  3. Grazie! Finalmente qualcuno che mi ha dato una conferma. Sono mesi che rifletto e, impropriamente uso, ASA, su pz COVID ma, nonostante abbia richiesto ulteriori info ad illustri colleghi, non ho mai avuto un feedback positivo.

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