lunedì 21 Giugno 2021

Il Tocilizumab non serve. Anzi no…

Nuovi dati sull’efficacia del tocilizumab nella COVID-19

E’ l’argomento del giorno nella FOAM e non solo.

I risultati preliminari in preprint del Recovery trial suggerirebbero che il Tocilzumab sia in grado di ridurre la mortalità nei pazienti ospedalizzati per COVID-19.

Prima di provare ad analizzare questo studio vediamo cosa sapevamo sino ad ora su questo tema.

Di grande aiuto è il bellissimo post pubblicato poco tempo su Pulmcrit

Tocilizumab, cortisone e PCR

L’analisi di sei studi randomizzati portava Johs Farkas a queste conclusioni

  • Il Tocilizumab è in generale sicuro
  • Il Tocilizumab da solo non funziona
  • Il desametazone al dosaggio di 6 mg/die può non essere adeguato nei pazienti con malattia severa
  • Il Tocilizumab sembra migliorare l’outcome dei pazienti in trattamento cin desametazone e malattia severa
  • Il monitoraggio della proteina C reattiva può avere un ruolo prognostico nella COVID-19

Cosa aggiunge il Recovery trial

Lo studio

Tra il 23 Aprile 2020 e il 25 gennaio 2021 sono stati inclusi nello studio 4116 pazienti di cui:

  • 562 (14%) in ventilazione meccanica
  • 1686 (41%) in ventilazione non invasiva
  • 1868 (45%) senza alcun supporto respiratorio a parte ossigeno
  • la PCR mediana era 143 [IQR 107-205] mg/L
  • 3385 (82%) erano in trattamento steroideo alla randomizzazione

Metodi

E’ un randomised, controlled, open-label, platform trial

Sono stati arruolati pazienti nel Regno Unito affetti da COVID-19 con ipossia ( necessità di ossigeno terapia o con saturazione di ossigeno in aria ambiente <92%) e infiammazione sistemica (PCR ≥75 mg/L)

Il braccio del tocilizumab associava al trattamento standard una dose di 400- 800 mg, a seconda del peso, del farmaco per via endovenosa.

Una seconda dose di tocilizumab poteva essere poi somministrata 12-24 ore dopo se il paziente non migliorava.

Outcome

Outcome primario dello studio è stata considerata la mortalità a 28 giorni

Risultati

  • 596 (29%) di 2022 pazienti del braccio tocilizumab e 694 (33%) dei 2094 del trattamento standard morirono entro 28 giorni (rate ratio 0.86; 95% confidence interval [CI] 0.77-0.96; p=0.007).
  • I pazienti in trattamento con tocilizumab avevano una maggior probabilità di essere dimessi vivi dall’ospedale a 28 giorni(54% vs. 47%; rate ratio 1.23; 95% CI 1.12-1.34; p<0.0001) ed in un minor tempo
  • I pazienti non in ventilazione meccanica invasiva e in terapia con Tocilizumab avevano una minore possibilità di raggiungere l’endpoint combinato di morte o ventilazione meccanica invasiva (33% vs. 38%; risk ratio 0.85; 95% CI 0.78-0.93; p=0.0005)

Interpretazione degli autori

Nei pazienti ospedalizzati per COVID-19 con ipossia e infiammazione sistemica il tocilizumab migliora la sopravvivenza e altri outcome clinici indipendente dal supporto ventilatorio ricevuto.

Questo beneficio va a sommarsi a quello del trattamento steroideo cui erano sottoposti i pazienti.

Forza e limitazioni dello studio

Le dimensioni del campione di pazienti sottoposti a diverse forme di supporto ventilatorio certamente sono punti di forza di questo studio.

Esistono comunque alcune limitazioni:

  • Questo è un preliminary report (la raccolta completa dei dati si concluderà a Marzo 2021) e le informazioni per l’outcome primario si sono ottenute solo per il 92% dei pazienti
  • In seguito alla randomizzazione il 17% del gruppo del tocilizumab non hanno ricevuto il trattamento. Il motivo di ciò non è stato registrato.
  • La durata del ricovero ospedaliero per alcuni pazienti è stata molto lunga ( mediana >di 28 giorni) e solo l’analisi dei dati a 6 mesi potrà fornire reali informazioni sull’effetto del tocilizumab sugli outcome clinici.

Proviamo a tirare le somme

Difficile così non condividere il punto di visto di Johs Farkas su Pulmcrit – link

Nei pazienti con ipossia e PCR ≥ 75 mg/l l’aggiunta del tocilizumab al trattamento con 6 mg di desametazone risultava non solo in un miglioramento della mortalità ma anche di altri outcome secondari come ad esempio la necessità di intubazione e di emodialisi)

Evidenze suggeriscono che il tocilizumab in monoterapia sia inefficace, ma che aggiunga beneficio quando associato agli steroidi.

Elemento chiave sembra sia rappresentato dalla presenza di infiammazione sistemica (PCR >75 mg/L), piuttosto che dalla severità della malattia o dal timing.

Il dosaggio di 6 mg die di desametazone risulta inadeguato nelle forme severe di malattia

Cosa fare se il tocilizumab non è disponibile

Evidenze, sebbene non così robuste, suggeriscono che altri immunomodulatori possano essere presi in considerazione.

Alte dosi di steroidi o l’associazione di al Jak-inhibitors con steroidi possono quindi rappresentare una valida alternativa, quanto il tocilizumab non fosse disponibile

Questo l’approccio proposto su Pulmcrit

Considerazioni finali

Noi, come molti altri, siamo stati scettici rispetto al ruolo del Tocilizumab nel trattamento della COVID-19. Siamo pronti a ricrederci alla luce dei dati attuali.

In medicina infatti essere dogmatici rappresenta sempre un pericolo per medici e pazienti.

Quello che invece è imperativo è seguire le migliori evidenze scientifiche del momento, ovviamente sempre in attesa di conferme o smentite.

Altre discussioni sull’argomento

NIHR – RECOVERY trial shows tocilizumab reduces deaths in patients hospitalised with COVID-19 – link

RebeEM – The RECOVERY Trial: Tocilizumab – link

JC: RECOVERY trial shows Tocilizumab effective for COVID19. St Emlyn’s – link

LITFL – COVID-19: Five valuable lessons – link

Carlo D'Apuzzo
Ideatore e coordinatore di questo blog | Medico d'urgenza in quiescenza | Former consultant in Acute Medicine | Specialista in medicina interna indirizzo medicina d’urgenza e in malattie dell’apparato respiratorio | #FOAMed supporter | @empillsdoc

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