26
Apr
2016
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Transfusion Related Acute Lung Injury..per gli amici TRALI

Una mattina come tante arrivo in sala medici e mi riferiscono che un mio paziente, 83 giorni post trapianto di midollo per un Linfoma Non Hodgkin Mantellare, è stato ricoverato d’urgenza durante la notte per comparsa in tarda serata di dispnea e desaturazione importante.

Tra le diverse diagnosi differenziali fatte al momento del ricovero sono state valutate le più comuni, come polmoniti di origine virale, batterica o fungina,l’alveolite emorragica e tra le possibili diagnosi è stata formulata anche quella di TRALI, ovvero Transfusion Related Acute Lung Injury, poiché il paziente aveva ricevuto nel tardo pomeriggio  una trasfusione di emazie.

Cos’è la TRALI?

TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury) in una review pubblicata su Lancet nel 2013 è stata definita come “comparsa improvvisa di distress respiratorio dopo infusione di un emoderivato”.

La diagnosi di TRALI è una diagnosi prima di tutto  clinica, ed è spesso una diagnosi di esclusione, poiché non vi sono specifici test disponibili.

Nel 2004 il US National Heart, Lung and Blood Institute Working Group ha formulato dei criteri per diagnosticare la TRALI. Tali criteri identificano due entità, la prima è quella di sospetta TRALI , la seconda è di possibile TRALI (se in presenza di possibili altre cause)

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Come si vede nella tabella i criteri di TRALI sospetta implicano che il paziente sviluppi dispnea e desaturazione e soddisfi i criteri diagnostici di ALI entro un range temporale di pochi minuti/6 ore dalla infusione dell’emoderivato.

Due parole sulla patogenesi

Teoria del double hit:

>first hit: il paziente presenta una particolare condizione pro infiammatoria (infezione, malattia neoplastica, interventi chirurgici..etc) che porta alla attivazione del tessuto endoteliale e al reclutamento ed aderenza dei neutrofili all’endotelio dei vasi polmonari, con incremento della loro permeabilità

>second hit: la trasfusione funziona come trigger. Il trigger può essere di due tipi , anticorpo mediato o non anticorpo mediato.

In numerosi studi eseguiti su modello animale è stato dimostrato l’infusione di emoderivato sia uno stimolo all’attivazione dei neutrofili aderenti all’endotelio, con secrezione di mediatori pro infiammatori e rilascio di enzimi proteolitici, che portano al danno endoteliale, maggiore permeabilità e successivo stravaso di liquidi

Esistono come abbiamo detto due possibili second hit:

>>anticorpo-mediato

In questo caso la reazione è legata al trasferimento di anticorpi del donatore anti HLA del ricevente .

I neutrofili del ricevente vengono attivati o direttamente, attraverso il legame tra anticorpi e superficie dei neutrofili, o indirettamente attraverso il legame tra anticorpo e cellula endoteliale (Ab anti HLA classe I/ classe II ) con conseguente attivazione dei neutrofili e successivo danno endoteliale.

La diagnosi viene fatta attraverso l’identificazione di anticorpi del donatore diretti contro HLA classe I o II del ricevente. Alcune volte non risulta possibile identificare tali Anticorpi, da qui il second hit non anticorpo-mediato.

>>non anticorpo-mediato

vi sono delle teorie e degli studi a riguardo. Sembrerebbe in un primo studio che “bioactive lipids” e “CD40 ligando” presenti nel plasma possano avere una azione pro infiammatoria e scatenare l’attivazione dei neutrofili e la loro adesione all’endotelio polmonare.

Un’altra teoria invece riguarda l’infusione di globuli rossi “attempati” ciò sacche di sangue “in scadenza”. Sembrerebbe infatti che anche se debitamente conservato, i globuli rossi presenti nelle sacche possano andare in contro a cambiamenti morfologici, perdita di antigeni di superficie, Duffy antigen, e che possano essere maggiormente aderenti all’endotelio, causando , nel modello animale utilizzato per lo studio, ipossia e stravaso del globulo rosso nello spazio alveolare con danno endoteliale.

double hitC

Sempre sulla review su Lancet del 2013 è riportata una interessante tabella che riassume una serie di studi che hanno indagato la % di incidenza di questo fenomeno in diverse popolazioni di pazienti, identificando nella popolazione delle ICU una maggiore incidenza rispetto alla popolazione generale che riceve trasfusioni in reparti ospedalieri.

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Sicuramente i pazienti delle ICU hanno maggiori comorbidità, stati infettivi/settici, e presentano una maggiore necessità trasfusionale rispetto ai pazienti di altre realtà.

Ma non per questo tale patologia non deve rientrare nella diagnosi differenziale di fronte ad un paziente con insufficienza respiratoria nell’immediato periodo post trasfusione.

Fattori di rischio:

-ventilazione meccanica: sembra che lo stress derivato dalle pressioni esercitate dalle diverse tipologie di ventilazione meccanica possa favorire la comparsa di TRALI

-chirurgia: maggior concentrazione in circolazione di citochine proinfiammatorie

-stato settico: alta concentrazione in circolo di citochine proinfiammatorie

-intensa necessità trasfusionale (pazienti affetti da malattie ematologiche ed oncologiche ed insufficienza epatica o popolazione di pazienti sottoposti a massive trasfusioni post trauma)

-fluid overload

Quali sintomi aspettarsi?

Dispnea, tachipnea, ipossiemia sono sintomi del tutto aspecifici, soprattutto tra la popolazione di pazienti che popolano i pronto soccorsi ed i reparti di medicina.

Tali sintomi sono correlati ad infiammazione ed incremento della permeabilità capillare con conseguente formazione di edema polmonare.

A questi sintomi si possono associare quelli di tipo anafilattico dovuti all’infusione di anticorpi quali tachicardia, rigor, ipotensione, ipotermia e febbre.

Come diagnosticarla?

Imaging> all’ RX il risultato è quello che vedete >>presenza di infiltrato interstiziale presente bilateralmente e diffuso

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Ecocardiogramma ed ecografia toracica: un interessante case report pubblicato su “case reports in Critical Care” nel 2015 descrive il caso di una donna che sviluppa una possibile TRALI dopo trasfusione di piastrine pre-appendicectomia e che sviluppa ALI al momento dell’estubazione nel post operatorio.  [3]

In questo specifico case viene descritto come l’utilizzo di Ecografia toracica ed ecocardiogramma possano essere utili nella diagnosi differenziale.

Nel caso descritto, infatti l‘ecografia toracica ha permesso l’identificazione delle linee B (precedendo la diagnosi radiologica con RX). L’esecuzione dell’esame avviene in decubito supino in accordo con il protocollo BLUE (Bedside Lung Ultrasound in Emergency ) [4], cioè con osservazione di 3 punti su ogni emitorace. La presenza di “pleural sliding” premette di escludere rapidamente lo pneumotorace tra le cause di dispnea acuta.

L’identificazione di strie B, cioè di linee verticali che partono dalla pleura e si estendono in profondità con variazione dimensionale sincronizzata alle fasi della respirazione, è suggestiva di edema polmonare.

L’ecocardiogramma ha permesso di differenziare la TRALI da fluid overload causata da scompenso cardiaco, registrando una normale frazione di eiezione, normale dimensione delle camere cardiache ed una normale pressione di riempimento ventricolare destro.

Negli esami ematici> neutropenia e trombocitopenia possono essere presenti (ma non sempre) specialmente nelle sindromi anticorpo-mediate in cui ho un’azione dell’anticorpo diretta contro i neutrofili.

>identificazione di anticorpi nel donatore contro antigeni HLA di classe I e II del ricevente permette di identificare il “second hit” anticorpo-mediato. In questo caso il centro trasfusionale deve essere contattato, la sacca suddetta deve essere conservata in maniera da permettere l’identificazione del donatore ed il successivo screening anticorpale. Se conferma di positività per la presenza degli anticorpi anti HLA del ricevente, i prodotti ematici derivati da quel donatore saranno esclusi dal pool di futuri prodotti disponibili per quel particolare paziente.

Altre diagnosi differenziali di dispnea post trasfusionale:

>sepsi: contaminazione del prodotto trasfuso, con sviluppo di segni e sintomi di sepsi Il trattamento per lo stato settico deve essere iniziato prontamente con avvio di antibiotici e terapia di supporto.

>reazione trasfusionale: la reazione anafilattica si può presentare esattamente come la TRALI, con dispnea e ipossiemia, ma spesso altri sintomi sono correlati, come rash cutaneo ed orticaria, e ostruzione delle vie aeree superiori. RX ed ecografia toracica in questo caso non presenteranno segni si edema polmonare.

>edema polmonare dovuto a scompenso cardiaco : in questo caso l’ RX non aiuta perché il quadro di edema polmonare da sovraccarico di liquidi è sovrapponibile a quello dovuto a causa trasfusionale. Altre indagini come ecocardio e BNP possono essere utili nella diagnostica differenziale.[5]

Il problema alla base della loro diagnosi differenziale sta nel fatto che l’edema da aumentata permeabilità (TRALI) e da fluid overload possono essere presenti contemporaneamente e possono l’una essere una concausa e conseguenza dell’altra.

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Trattamento

Purtroppo non c’è una terapia specifica ed il trattamento è di supporto con O2 e ventilazione meccanica.

Alcuni studi suggeriscono l’aggiunta di steroidi ma non c’è prova che possano effettivamente essere di aiuto.

I diuretici possono aiutare in quanto sembrerebbe che un bilancio di fluidi in positivo possa precipitare la gravità dei sintomi della TRALI.

La prognosi dei pazienti con TRALI è generalmente buona, con una mortalità del 5-10%, ma in popolazioni maggiormente a rischio, il tasso di mortalità cresce, soprattutto nelle popolazioni di pazienti delle ICU e nell’immediato periodo post-chirurgia.

Utile quindi inserire nella lista delle diagnosi differenziali anche quella di TRALI quando il paziente che stiamo trattando sviluppa dispnea o desaturazione ed è stato sottoposto da poco ad una trasfusione, in quanto, se non riconosciuta e trattata, può in certi casi essere anche fatale.

Ma anche prevenire il problema è di per se un possibile approccio.

Nella review del 2013 viene di fatti sottolineata l’importanza di adottare una politica più restrittiva sull’utilizzo del sangue. Di fondamentale importanza di fatti è identificare la corretta soglia al di sotto della quale richiedere la trasfusione “ritagliata” sullo specifico paziente, tenendo conto di una serie di fattori quali età, comoribità e sintomaticità, al fine di ridurre il numero delle trasfusioni non necessarie ed i rischi correlati.

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[1] Transfusion-related acute lung injury: a clinical review. Alexander P J Vlaar, Nicole P Juff ermans. Lancet 2013; 382: 984–94

[2]Transfusion-related acute lung injury (TRALI):clinical presentation, treatment, and prognosis.  Moore SB. Crit Care Med 2006; 34: S114–117

[3] Cardiac and Pulmonary Ultrasound for diagnosing TRALI. J.I.Alonso-Fernàndez, J.R.Prieto-Recio et al. Case Reports in Critical Care 2015

[4] Relevance of lung ultrasound in the diagnosis of acute respiratory failure : the BLUE protocol  D.A. Lichtenstein and G. A. Mezièere. Relevance of lung ultrasound in the diagnosis of acute respiratoru failure. Chest 2008; 134; 117-125

[5] Gajic O, Gropper MA, Hubmayr RD. Pulmonary edema after transfusion: how to diff erentiate transfusion-associated circulatory overload from transfusion-related acute lung injury. Crit Care Med 2006; 34: S109–113.

 

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9 Commenti

    1. Susanna Gallo

      Thank you so much for your comment! TRALI could be tricky and rare, but it is important remember not to forget it!
      Grazie mille davvero!

  1. Ivan

    Ciao sono Ivan, specializzando 5° anno in Rianimazione.
    Per quanto riguarda le cause fisiopatologiche si accennava all’età della sacca di emazie, cosa che però è stata smentita da uno studio recente canadese ( Age of Transfused Blood in Critically Ill Adults , sul New England, DOI: 10.1056/NEJMoa1500704).
    Un altro punto chiave è: è necessario trasfondere? io credo che alcune volte la risp sia no, perchè spesso si va a vedere solo il mero valore di Hb e non altri importanti valori quali emodinamica, lattati, SVO2…
    Bell’articolo, complimenti!

    1. Susanna Gallo

      Ciao Ivan, grazie per il tuo commento!
      Sul discorso relativo alla “anzianità” della sacca di emoderivati ci sono opinioni discordanti. Dallo studio che hai citato pubblicato su NEJM infatti non sembra esserci una differenza statisticamente significativa per i diversi outcome esaminati tra sacca “old” e “fresh”, cosi come descritto in una recente metanalisi Cochrane di Maggio 2015 “Transfusion of fresher versus older red blood cells for all conditions”.
      Mentre recentemente su Annals of Surgery di gennaio 2016 uno studio descrive come pazienti che hanno ricevuto sangue “old” nel periodo perioperatorio presentino un maggior numero di complicanze post chirurgiche rispetto al “fresh”.
      Il problema grande di questi studi è il concetto “soggettivo” di sacca attempata. Nello studio del NEJM il cut off per definire la sacca “old” è di soli 8 giorni, mentre nello studio apparso su annals of surgery è di 35 giorni. In un altro apparso su Crit Care Med del 2010( Vol. 38, No. 3) relativo alla TRALI il cut off è di 14 giorni. Questo è uno dei motivi per cui ad oggi non è ben chiaro se ci sia o meno differenza.
      Sono decisamente a favore invece dell’uso “intelligente” dei prodotti emoderivati, anche perchè bene prezioso, e sempre più difficili da reperire. La trasfusione non deve basarsi esclusivamente su quello che ci dicono gli esami, ma essere oggetto di attenta valutazione , facendoci guidare da quello che la nostra testa ed il nostro giudizio clinico ci dicono di fare, perché come spesso mi hanno ripetuto nel corso della mia formazione medica “ non si dovrebbero “curare” gli esami, ma i pazienti con l’aiuto degli esami..”
      Grazie ancora!

  2. Ivan

    Ciao sono Ivan, specializzando 5° anno in Rianimazione.
    Per quanto riguarda le cause fisiopatologiche si accennava all’età della sacca di emazie, cosa che però è stata smentita da uno studio recente canadese ( Age of Transfused Blood in Critically Ill Adults , sul New England, DOI: 10.1056/NEJMoa1500704).
    Un altro punto chiave è: è necessario trasfondere? io credo che alcune volte la risp sia no, perchè spesso si va a vedere solo il mero valore di Hb e non altri importanti valori quali emodinamica, lattati, SVO2…
    Bell’articolo, complimenti!

    1. Susanna Gallo

      Grazie Alfonso!
      Nella mia ricerca bibliografica non ho trovato review o studi specifici che trattino specificatamente la complicanza TRALI relativa a malattie come l’emofilia. Una recente review su Lancet descrive molto bene i trattamenti a disposizione per i pazienti emofilici, fondamentalmente l’infusione del fattore della coagulazione deficitario VIII o IX (sia per il sanguinamento attivo si come profilassi) e sono un sviluppo altre tipologie di trattamenti (tipo gene therapy) al fine di ridurre il rischio di sanguinamento e quindi la necessità di trasfusione.(Lancet. 2016 Feb 17. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications.Peyvandi F, Garagiola I, Young G.)
      Grazie ancora per il tuo commento.

  3. Chiara

    Grazie del tuo post, veramente molto interessante…
    chiedevo se esistono dati sul rischio di recidiva di TRALI alle successive trasfusioni o se esista qualche indicaizone per la profilassi di tali recidive.

    grazie ancora

    1. Susanna Gallo

      Ciao Chiara!Grazie!!!
      Allora per quanto riguarda la recidiva di TRALI in letteratura ci sono pochi paper che possono rispondere alla tua domanda

      1)Am J Hematol. 2008 → Recurrent transfusion-related acute lung injury after fresh frozen plasma in a patient with hereditary factor V deficiency. –> descrive un caso di recidiva di TRALI in un paziente multitrasfuso (300 unità di plasma in 13 anni). Il questo caso specifico il paziente multitrasfuso può rappresentare un soggetto maggiormente a rischio poiché venuto a contatto con molteplici donatori differenti per cui può sviluppare Anticorpi anti WBC che possono essere presenti nel prodotto cellulare infuso (plasma, plts o RBC). La scelta in questo caso di plasma da donatore maschio (donne multipare sono a maggior rischio di avere anticorpi circolanti legati alle gravidanze) o la selezione di donatrici femmine dopo screening anticorpale diretto alla ricerca degli anticorpi anti HLA del paziente può essere una soluzione per attenuare il rischio.

      2)Transfusion 2001–> Recurrent transfusion-related acute lung injury. -> in questo caso descritto si ha infusione di reduced plasma RBC prima di chirurgia con comparsa di sintomi e desaturazione, e a distanza di 48 ore nuovo episodio durante infusione di RBC. Come per il caso precedente sono stati trovati Ab anti HLA e anti HNA nei donatori delle sacche (tutte donne) per il primo episodio, mentre per il secondo le sacche erano negative per anticorpi, ma la paziente era post chirurgia ( secondo la teoria del double hit questo basterebbe come primo hit e la trasfusione come secondo). Si ipotizza anche qui l’”anzianità” della sacca come possibile hit, ma di nuovo non ci sono molte evidenze.

      3)Transfus Med 2007–> Recurrent transfusion-related acute lung injury after a two-year interval.–>in questo caso di nuovo infusione di plasma, questa volta recidiva di TRALI dopo 2 anni. Le sacche incriminate provenivano tutte da donatrici con anticorpi anti HLA tipo II . In questo case report si consiglia per pazienti con episodi di TRALI l’assegnazione di plasma da donatore maschio, (di nuovo per il discorso della allo-immunità delle donne multipare) e sangue non “old” più di 14 giorni (questo al momento non provato da nessuno studio essere fattore protettivo).

      Per cui sembra, anche se solo da 3 case report, che le recidive avvengono anche se rare, possono avvenire a distanza di anni ed i principali fattori scatenanti sono gli anticorpi anti HLA e anti HNA presenti nel donatore contro il ricevente.
      La politica di esclusione delle donne multipare dalla donazione di plasma è stata adottata al fine di ridurre il rischio, ma consiste nella esclusione di un grosso pool di donatori (si parla del 30%) per cui può comportare una notevole riduzione della disponibilità di emoderivati. Per i pazienti con primo episodio di TRALI, sembrerebbe opportuno scegliere quindi prodotto emoderivato da donatore maschio o femmina debitamente sottoposta a screening anticorpale prima della infusione. Non vi sono alti modi per fare “profilassi”.

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