mercoledì 24 Febbraio 2021

“Tutta colpa del Brilique”

Una signora di 85 anni, in buone condizioni generali, giunge asintomatica in PS, lamentando la comparsa, da circa un mese, di episodi di dispnea indipendenti dallo sforzo fisico.

La paziente è stata ricoverata il mese precedente per un infarto del miocardio NSTEMI: la coronarografia ha rilevato una coronaropatia critica trivasale per la quale la paziente è stata trattata con angioplastica e stenting su coronaria Dx, discendente anteriore (II tratto) e circonflessa. La signora era stata quindi dimessa in doppia antiaggregazione con aspirina e ticagrelor (nome commerciale: Brilique). Un esame ecocardiografico, disponibile dalla lettera di dimissione, documenta l’ ipocinesia della parete inferiore e laterale, con una frazione di eiezione del 40%.

In prima istanza viene dunque spontaneo interpretare la dispnea lamentata dalla signora come una conseguenza del recente infarto. Importante notare, però, come la paziente attribuisca tutti gli episodi di dispnea all’assunzione del ticagrelor. Interrogata nega una dispnea da sforzo, semplicemente il suo disturbo insorge sempre e comunque circa due ore dopo l’assunzione del Ticagrelor, indipendentemente dall’attività svolta. Per tale convinzione riferisce di essersi recata il giorno precedente dal cardiologo curante che non avrebbe però apportato modifiche alla terapia, come avrebbe invece desiderato la paziente. Attribuendo tale disturbo al farmaco ha quindi interrotto autonomamente la terapia con il ticagrelor.

Conosciamo bene la tendenza di alcuni pazienti di interpretare la quasi totalità dei propri disturbi come effetti collaterali di un farmaco. Nel nostro caso obiettività, parametri vitali, esami ematochimici, ecg, rx torace ed ecografia polmonare non rilevavano dati patologici.

Pur non conoscendo tale ipotetico effetto collaterale del ticagrelor si impone una ricerca…

Digitiamo quindi su PubMed “dyspnoea” e “ticagrelor”..

Pubmed
Pubmed

 

…scoprendo che tale effetto collaterale è stato ben documentato negli ultimi anni.

 

Il ticagrelor è un antagonista reversibile del recettore P2Y12 che supera molti del limiti del clopidogrel. In primis, a differenza del clopidogrel, non è un profarmaco. Inoltre presenta un’ azione più rapida e prevedibile, inibendo maggiormente la reattività piastrinica [1].

 

Brilique
Brilique

 

I risultati di studi randomizzati e controllati [2] ne hanno permesso l’ingresso nelle linee guida americane ed europee.

Confrontato però con il prasugrel (Efient), il ticagrelor ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di insorgenza di dispnea (RR 1.95, 95 % CI 1.37–2.77) [3]. Seppur con risultati oscillanti tra il 10% e il 40%, numerosi studi hanno confermato tale associazione tra dispnea e ticagrelor. D’altronde già negli studi di fase II il ticagrelor era stato associato ad una incidenza dose-dipendente di dispnea dal 10 al 20% (mentre per il clopidogrel dallo 0 al 6.4%) [4].

La dispnea da ticagrelor è generalmente di intensità lieve-moderata, è reversibile con la sospensione del farmaco e raramente è causa di una diminuzione della compliance del paziente verso la terapia [2, 5].

Ovviamente nei casi come quello della nostra paziente, ove il sintomo è intollerabile e porta all’autosospensione del farmaco, si impone una modifica della terapia. Importante sottolineare che, essendo i pazienti trattati con ticagrelor cardiopatici, è sempre d’obbligo la diagnosi differenziale della dispnea.

Ipotesi sono state formulate riguardo i meccanismi fisiopatologici: la dispnea da Ticagrelor non è associata ad un deterioramento della funzione cardiaca e polmonare e l’attenzione dei ricercatori si è concentrata quindi sulle vie biochimiche che generano il sintomo dispnea. Le ipotesi maggiormente accreditate sostengono che la dispnea sia evocata dalla maggiore concentrazione di adenosina, poiché il ticagrelor inibisce la sua clearance. Plausibile anche un ruolo diretto dell’inibizione reversibile del recettore P2Y12, presente sui neuroni sensitivi [6].

Torniamo quindi al nostro caso clinico: la paziente lamentava una sintomatologia importante e intollerabile al punto da autosospendersi il ticagrelor. Abbiamo quindi optato per la sostituzione del ticagrelor con il clopidogrel. Il medico di medicina generale e il cardiologo curante dovranno valutare se confermare tale terapia e verificare che la dispnea della paziente fosse veramente indotta esclusivamente dal ticagrelor.

 

Bibliografia

[1] Melanie Gaubert et al. Effect of ticagrelor-related dyspnea on compliance with therapy in acute coronary syndrome patients International Journal of Cardiology Volume 173, Issue 1, Pages 120–121, April 15, 2014

[2] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045–1057.

[3] Daniel Caldeira et al. Dyspnea and Reversibility Profile of P2Y12 Antagonists: Systematic Review of New Antiplatelet Drugs. American Journal of Cardiovascular Drugs March 2014

[4] Cannon CP, Husted S, Harrington RA, et al. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1844–1851.

[5] Storey RF1, Becker RC, Harrington RA, Husted S, James SK, Cools F, Steg PG, Khurmi NS, Emanuelsson H, Cooper A, Cairns R, Cannon CP, Wallentin L. Characterization of dyspnoea in PLATO study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes. (Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2945-53. doi: 10.1093/eurheartj/ehr231. Epub 2011 Jul 30.

[6] Marco Cattaneo; Elena M. Faioni. Why does ticagrelor induce dyspnea? Thrombosis and Haemostasis 108.6/2012

Tommaso Grandi
Pronto Soccorso e Medicina d'Urgenza Campus Bio-Medico di Roma - Specialista in Medicina d'Emergenza-Urgenza @TommasoGrandi84

5 Commenti

  1. Confermo che la dispnea con ticagrelor e’ abbastanza frequente. Spesso il problema si risolve spontaneamente in pochi giorni e resta solo un problema di diagnosi differenziale con una dispnea cardiogena. In qualche caso però l’ effetto è persistente e fastidioso e può portare a fare scelte pericolose come in questo caso in cui il paziente si è auto sospeso il farmaco esponendosi al rischio di trombosi di stent. Anche se lo shift a clopidogrel non è codificato ritengo che in questo caso la scelta dei colleghi sia stata più che giusta. Aggiungo che, specie in presenza di stent medicato, avrei somministrato una dose di carico di clopidogrel, infatti il brilique ha emivita relativamente breve e con la semplice somministrazione di clopidogrel 75 mg il paziente potrebbe restare scoperto.

  2. Complimenti Tommaso, un post interessante.
    Dobbiamo sempre tener presente la possibilità che dietro un disturbo di cui non riusciamo a trovare spiegazione si possa celare una reazione avversa a farmaci.
    Il tuo caso evidenzia un fattore di rischio importante per sviluppare eventi avversi, ovvero il recente ricovero ospedaliero con l’avvio di una nuova terapia; questo dato dovrebbe farci sempre sorgere il dubbio di una reazione avversa da farmaci.

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