domenica 24 Ottobre 2021

Una Diagnosi Impossibile per un Paziente Impossibile

Nella nostra vita di medici ci sono almeno 3 grosse certezze: il paziente impossibile, il collega impossibile, la diagnosi impossibile.

Il paziente Impossibile

Silvio è il paziente a cui noi spesso noi medici non prestiamo attenzione, orecchio e cuore. Senza fissa dimora, con una storia attuale, passata e verosimilmente futura di tossicodipendenza attiva e pesante e con una infezione HIV in atto, con una volontaria sospensione della assunzione di terapia farmacologica da alcuni mesi. Un unico farmaco in terapia – il metadone – a dimostrare un passato ricco di vizi. Vizi che un florido drug test ricco di +++ ci dimostra che non sono mai stati veramente superati.

E’ inutile negarlo. Noi medici abbiamo un nostro codice di pregiudizio e discriminazione. Inutile respingerlo, forse è correlato con l’essere umano in fondo. Trattiamo meglio sicuramente chi ci sta istintivamente simpatico, siamo più cordiali con chi è più sorridente. Per Chi ha scelto la strada dell’autolesionismo, siamo più inclini a fargliela percorrere piuttosto che a provare una improbabile e faticosa retromarcia. Anche questo nel piccolo può essere una forma di apartheid.

Silvio l’impossibile

Silvio non ispira simpatia, fiducia ma neanche compassione immediatamente. Sarà per la sua mancata coerenza nel chiedere un aiuto per brividi che da qualche giorno sconquassano le sue ossa e le sue notti passate a dormire sul solito cartone all’ombra di un cassonetto per la raccolta differenziata stradale. Richiesta di assistenza sanitario nel dubbio verosimile di uno stato febbrile che tuttavia non si associa ad una sospensione dell’assunzione di alcol e di droghe, assunzione salturiamente quotidiana.

Anche a non volerlo, ci colpisce il suo aspetto: sicuramente trasandato, chiaramente non curato, oggettivamente malnutrito, ma inesorabilmente giallo.

Eppure Silvio ci sorprende nella sua innocenza e nella sua sconfortante sincerità. Alla domanda da quanto è giallo, Silvio risponde che non lo sa: non possiede uno specchio e è da qualche mese che vede o non ha la forza di vedere, la sua immagine riflessa dell’uomo che è diventato.

Sarà che se anche vogliamo e cerchiamo di rimanere superficiali, Silvio è un paziente con una gravissima deplezione linfocitaria con uno stato febbrile. O forse per la sua sincerità che alla fine merita un premio. O perchè il suo stato iperbilirubinemico non è conseguente ad una semplice patologia epatopatia cronica o ad un facile ittero ostruttivo; più verosimilmente perchè anche lui è una persona umana ed ogni tanto ricordiamo che abbiamo fatto i medici per curare i ciliegi.

Alla fine Silvio è stato ricoverato. E parte la ricerca eziologica del suo sito febbrile.

Il collega impossibile

Silvio ha la febbre ed è francamente soporoso e confuso; agli esami ematici movimento di PCR e PCT; 200 CD3+ alla tipizzazione linfocitaria; pochissime piastrine (PLTs 25.000/ml)e milioni di HIV-RNA nel sangue; una bilirubina diretta stranamente elevata (16 mg/dl); un danno renale acuto oliguria (Crs 4.56 mg/dl) ma anche, nell’ordine, una ecografia ed una Tac totalbody, un’urocoltura, un ecocardiografia transesofagea, una colangioRM, una puntura lombare totalmente negativi.

Nulla. Tu hai chiesto una serie di esami eziopatologici assurdi comprensivi di: colturali su qualsiasi liquido biologico; ricerca antigenica, sierologica e tramite metodiche PCR di qualsiasi microrganismo (virus,funghi, batteri, lieviti, parassiti) a me nota o almeno nota al sezione di richiesta esami del mio laboratorio di malattie infettive.

Poi arriva lui. Il collega geniale e silenzioso, Impossibile perchè vorresti un pò somigliarli ma di Leonardo da Vinci non esistono copie. Impossibile perchè a volta vorresti chiedergli il perchè ma non te lo dice. Si limita ad un sorriso, misto di innocenza e beffardaggine, con cui ti dice: “Bah, cosi.” E tu vorresti capire e spiegare che probabilmente il suo così è diverso dalla media dei così della popolazione umana mondiale. Poi sfugge e tu non riesci a capire come mai ha pensato alla leptospirosi. E non credendoci la aggiunga alla batteria degli esami di domani.

E poi dopo qualche giorno, quando il laboratorio ti avvisa della sua positività, ti chiedi effettivamente cosa sia.

La diagnosi Impossibile

Hai sempre sperato di fare una diagnosi brillante nella tua vita. Quella per cui immagini una statua all’ingresso dell’ospedale riportante la dicitura: “Lui diagnosticò la …” e tu il giorno dopo puoi dimetterti ed essere felice per sempre. Nella mia immaginazione quei tre puntini erano sostituiti dal vocale Porfiria. Ma anche Leptospirosi starebbe bene; a questo punto, per il busto del mio collega. Impossibile.

Ma cosa sei?

La leptospirosi è una malattia febbrile batterica setticemica causata dalle specie patogene della Leptospira, batteri a diffusione ubiquitaria.

E’ una zoonosi associata con animali reservoir cronicamente infetti, con l’uomo come ospiti accidentale.

E’ una malattia tipicamente tropicale (prevalentemente in regioni con clima tropicale umido o subtropicale) ma presente anche in zone con clima temperato, prevalenti nelle stagioni calde.

Rappresenta probabilmente la malattia tropicale maggiormente negletta e maggiormente riemergente diventata ormai un problema di sanità pubblica worldwide. Dovuta alla negligenza ed alla scarsa consapevolezza, la leptospirosi sta ermegendo come una delle principali cause di malattia febbrile, soprattutto nelle zone a scarsa sanificazione, affollate e con contatto con animali.

Nella sua forma più grave (la malattia di Weil) costituisce una patologia potenzialmente letale.

Ma molto più semplicemente, per i più e sicuramente per me, la leptospirosi è un enigma sconcertante. Anche piuttosto brutto guardando le loro foto, in cui appiano sottili, allungati, dotati di forma spirale con estremità ad uncino.

Date i dati

30 sierotipi e più di 350 serovars di ceppi di leptospire saprofiti o patogeni sono state identificate, con più di 1 milioni di infezione all’anno e con un tasso di mortalità annuo del 6% nel mondo ma con una possibile importante sottostima.

Le leptospire sono organismi aerobi a lenta crescita gram variabili; la maggior parte appaiono gram negativi ma possiedono alcune proprietà di gram positivi. A differenza di altre spirochete maggiori (treponema e borrellia), possiedono il lipopolisaccaride (LPS) di superficie che contribuisce alla loro patogenicità. Tre gruppi maggiori di leptospira sono stati identificati, riportati nella tabella sottostante, differenziandosi per la capacità di causare patologia.

Trasmissione

La trasmissione all’uomo può avvenire per contatto diretto con animali infetti, o più comunemente, tramite contatto indiretto con acqua o suolo contaminato da urine di animali infetti (lo stato di carrier renale può durare per mesi/anni). Non esiste la trasmissione da uomo a uomo.

Alcune categorie di persone sono a maggior rischio, considerando che i portatori delle leptospire possono essere differenti animali sia domestici sia da fattoria sia selvatici (nelle aeree urbani i principali responsabili sono i ratti). I più comuni animali coinvolti sono bestiame, maiali, cavalli, ma anche cane domestici; fra gli animali selvatici ratti e piccoli roditori, procioni, cervi, porcospini ed opossum ma sono circa 160 specie di animali in grado di essere vettori asintomatici di tali microorganismi.

Negli ultimi anni i casi di esposizione professionale sono in calo mentre aumentano i casi per esposizione ambientale. 

Patogenesi

Le leptospire possono penetrare nell’organismo tramite abrasioni cutanee o tramite qualsiasi contatto con membrane mucose e si diffondono attraverso la via linfatica e la via ematogena (la fase leptospiremica o anitterica). Dal torrente circolatorio, l’infezione può diffondersi in tutto il corpo ma il tropismo maggiore è per il fegato e i reni.

Le manifestazioni cliniche in corso di leptospirosi sono causate da un danno endoteliale dei piccoli vasi i cui meccanismi sono ancora sconosciuti.Tutti gli organi possono essere colpiti, il che spiega l’ampio spettro di manifestazioni cliniche. I danni più importanti sono a livello renale (glomerulotubulopatia), epatico (ittero) e midollare (piastrinopenia).

Il periodo di incubazione dura solitamente 1-2 settimane alla quale fa seguito la patologia che consta di 2 fase quindi.

  • Una fase anitterica (90% dei casi), nella maggior parte dei casi lieve, simil influenzale, potenzialmente autolimitante ma con potenziali rischi emorragici a livello degli organi principali
  • Una seconda fase itterica classica o sindrome di Weil (5-10% dei casi) con potenziali danno d’organo severo a livello epatorenale, polmonare, gastrointestinale e del SNC.

Manifestazioni Cliniche e decorso di malattia

Negli uomini, la leptospirosi si può manifestare con un ampio spettro di sintomi, da simil influenzali che la rende difficilmente distinguibili da altre forme febbrili acute, a severe insufficienze d’organo multiple. Le forse severe, conosciute come sindrome di Weil, possono essere life-threatening con danno d’organo multiplo (renale, epatico, vascolare, muscoloscheletrico, polmonare).

La maggior parte dei casi ha un andamento bifasico con una fase setticemica seguita da una seconda fase, che alcuni autori ritengono autoimmune. Queste due fasi sono due sindromi cliniche distinte: una forma non itterica lieve ed una forma severa, cosidetta itterica.

  • La sindrome non itterica è sovente self-limited, dura circa sette giorni, si associa alla fase letpospiremica e si presenta con una malattia simil-influenzale non specifica, ad insorgenza improvvisa: febbre con brividi ed artromialgie tipiche in regione dorsale ed arti inferiori, cefalea in regione frontale, tosse e dolore toracico, rash cutanei non pruriginoso, profonda astenia e prestazione, anoressia, diarrea e dolore addominale e congestione congiuntivale. Possibili ulteriori riscontri sono versamenti pleurici ed addominali ed epatosplenomegalia. Si possono associare iniziale tendenza alla diatesi emorragica (con emorragie intestinali, polmonari e congiuntivali) ed irritazione meningea. Comuni sono le alterazioni della crasi ematica: anemia, piastrinopenia fino a quadri di porpora trombocita trombocitopenica. Solitamente tale fase dura qualche giorno prima della risoluzione della febbre, raramente fatale e rappresenta circa il 90% dei casi documentati di leptospirosi.
  • In alcune occasioni la sindrome non itterica può recidiviare parecchi giorni più tardi: questa fase è nota come lo stadio immune durante la quale una forma di meningite asettica si può manifestare. Questi pazienti possono recuperare completamente ma possibili altresì soffrire di cefalea cronica.
  • La fase itterica della leptospirosi è classicamente nota come malattia di Weil o fase leptospirurica. In questa fase, che compare 1-3 giorni dopo la risoluzione della prima fase, vi è la progressione della leptospirosi in una forma sistemica di infezione severa con un coinvolgimento di organi vitali e la possibile insorgenza delle loro insufficienze: febbre, coinvolgimento epatorenale con danno renale acuto anurico, ittero ed insufficienza epatica, emorragie polmonari (SPHS = severe pulmonary hemorragic syndrome) con insufficienza respiratoria ed ARDS. La fase itterica può anche coinvolgere il cuore (miocarditi e quadri di insufficienza cardiaca), il SNC (mieliti, meningite, confusione, psicosi, delirium), uveiti tardivi ed il compartimento osteomuscolare (rabdomiolisi). Questa forma di malattia è solitamente severa e può durare settimane o mesi. Le forme severe (5-10% dei pazienti) determinano un rischio di mortalità del 5-10%.
  • Alcuni pazienti possono sviluppare una post-recovery sindrome caratterizzata da persistenza di astenia, cefalea, oscillazione del tono dell’umore.

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Diagnosi

La letteratura concorda: la diagnosi di Leptospira è challenging and cumbersome. I sintomi possono essere facilmente confondenti e sono assolutamente aspecifici. Per tale motivo la diagnosi di leptospirosi non deve essere fatta sulla base della sintomatologia clinica ma piuttosto tramite un riscontro laboratoristico.

Le leptospire possono essere identificate nel sangue durante la fase iniziale della infezione. Sono diverse le tecniche disponibili per la diagnosi.

La coltura delle leptospire è un test eziologico con alta specificità ma richiede un medium di crescita specifico e la crescita necessita di almeno 8-14 gg, diventando poco utile per una diagnosi in urgenza.

Il test microscopico di agglutinazione (MAT) è il metodo più comunemente utilizzato dotato di alta sensibilità. Il MAT  non distingue un’infezione attiva, recente o passata e Il significato di una singola misura del titolo anticorpale è discusso in letteratura. L’aumento di 4 volte il titolo anticorpale in due campioni a distanza di 7 gg fornisce l’evidenza di una infezione da leptospira. Anche questo metodo pertanto non fornisce una diagnosi precoce.

I test sierologici tipo ELISA sono rapidi, facili da eseguire, affidabili e dotati di maggiore sensibilità rispetto al MAT per la diagnosi precoce. Tuttavia possiedono alcuni difetti: non identificano o differenzano le infezioni early o passate e non è adatta ad indentificare tutte i sottotipi di specie; inoltre, dato che durante le fasi precoci di malattia i livelli anticorpi possono essere bassi e non identificabili, si possono venire a creare diagnosi falsamente negative.

La metodica PCR è la metodica di scelta come sensibilità e specificità: affidabile, rapida, adatta per la diagnosi precoce di leptospira prima della sieroconversione ma con minor sensibilità per i campioni raccolti nelle fasi più tardive di infezioni.I n questo caso, ricordando il tropismo delle leptospire per i tubuli renali, è possibile eseguire tale ricerca sulle urine del paziente.

Il sequenziamento genico non richiede l’isolamento o la coltivazione del patogeno ma identifica i patogeni sequenziando frammenti dell’acido nucleico microbico in campioni clinici: esso identifica il DNA della leptospira rapidamente, accuratamente e precocemente.

Trattamento

La letteratura concorda anche qui: il trattamento della leptospirosi is another big challenge.

Il trattamento dovrebbe essere guidato dalla severità.

Ua parte della letteratura sostiene di evitare gli antibiotici nelle forme più lievi ma gestire il paziente con sola terapia sintomatica.

Le penicilline sono il farmaco di scelta raccomandante dalla organizzazione mondiale della sanità; in alternativa cefalosporine (ceftriazone), doxiciclina, azitromicina o cloramfenicolo.

I pazienti con forma severa ed insufficienza multiorganica devono essere gestiti in un reparto di cure intensive o subintensive a causa della rapidità con cui possono instaurarsi eventuali scompensi d’organi. Fondamentale è la terapia di supporto.

E Silvio?

Silvio è rimasto un enigma per me e per il mio cervello.

La diagnosi di leptospirosi è arrivata quando una terapia empirica con piperacillina/tazobactam aveva verosimilmente già fatto il suo dovere, risolvendo le diverse problematiche (febbre, ittero, sopore, danno renale acuto) a cui noi non avevamo saputo dare una riposta.

E’ mentre il suo fegato ed il suo rene riprendevano a funzionare, anche il suo cuore riprendeva vita per la dolcezza e sensibilità con cui la specializzanda che lavorava con me trattava il suo animo e la sua vita da ribelle. Sarebbe si tornato al suo cartone ma forse alcuni notti sarebbero state meno dure da affrontare.

Grazie a Matteo Marco C., il mio nuovo specializzando di malattie infettive di riferimento, per l’aiuto ed sia supporto nel redigere questo post.

Bibliografia

  1. Karpagam KB et al. “Pathology and pathogenesis of human leptospirosis: a commented review”. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2018;60:e23
  2. Karpagam KB et al. “Leptospirosis: a neglected tropical zoonotic infection of public health importance-an updated review”. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 May;39(5):835-846
  3. Dong W-H et al. “Leptospirosis with pulmonary haemorrhage and multiple organ failure: a case report and literature review”. J Int Med Res. 2021 May;49(5).
  4. Wang S et al. “Leptospirosis”. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. 2021 Aug 11.
  5. Samrot AV et al.”Leptospiral Infection, Pathogenesis and Its Diagnosis-A Review”. Pathogens. 2021 Feb 1;10(2):145
  6. Forbes AE et al. “Leptospirosis and weil’s disease in the UK”. QJM. 2012;105(12):1151-1162.
Davide Tizzani
Specialista in Medicina Interna, ma specializzando ancora nell'anima. Esperto di Niente. Interessato a Tutto. Appassionato delle tre E: ecg, ega, ecografia. @DavideTizzani |

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