Andrea il pazzo
La pazzia è relativa, chi stabilisce la normalità?
Bukowski C
Andrea è uno di loro. Di quelli che non capiremo mai fine in fondo. Che non sappiamo intercettare. Che non riusciamo a comprendere. Dispersi o forse solamente persi in una loro realtà che è diversa dalla nostra. Noi li consideriamo pazzi, psichiatrici o semplicemente strani, ma chi può davvero definire la normalità? Lo stare dalla parte apparentemente normale del confine, significa che siamo noi i sani?
La pazzia, a volte, non è altro che la ragione presentata sotto diversa forma
Goethe
Andrea il solo
“Guarda
che la gente non aspetta
e ha sempre fretta
di lasciarti da solo.”
Colombre
La cosa più triste della storia di Andrea sono le 36 ore passate senza che nessuno pensasse a lui concretamente, lo cercasse, lo chiamasse, aspettasse un suo messaggio, una sua visita. In quelle 36 ore di calvario, solo con i suoi pensieri che non riusciremo mai davvero a comprendere. Angoscia e desolazione si tramutano in una ideazione disperata che si traduce in uno stato di coma persistente di cui il primo ad accorgersi è lo sconosciuto vigile del fuoco una volta forzata la porta della sua dimora diventata prigione.
Andrea che dorme
Sia il sonno che l'insonnia, oltre la giusta misura, sono malattie.
Ippocrito
E’ così che giunge in Pronto Soccorso. Vittima di un sonno artificiale privo di sogni ma ricco di incubi. Simile al nostro: l’incubo di non riuscire a capire cosa stesse inducendo quel sonno profondo.
La TAC del capo esclude una patologia organica. Gli esami ematici e l’emogasanalisi una componente metabolica. L’eeg esclude uno stato di male epilettico. Il drug test non mi aiuta. La terapia empirica con i più comuni antidoti nemmeno.
Rimane il sospetto di una gesto autolesivo a base di assunzione incongrua di farmaci. Ed anche non sapendo la eventuale terapia domiciliare in corso di Andrea, un esame ematico chiesto forse per caso, forse per culo, forse per sospetto, giunge in mio soccorso.
| Ammoniemia | 600 mcg/dl |
E non avendo una Encefalopatia PortoSistemica, Andrea può essersi solo intossicato con una cosa: l’acido valproico.
Perchè?
Il perchè dobbiamo capirlo studiando l’acido valproico (VPA) e cosa fa a livelli tossici nel nostro organismo.
Cosa sei Acido Valproico?
| Forma Commerciale | Rilascio Immediato Rilascio Ritardato – ogni 12 ore Rilascio Esteso – ogni 24 ore Ricordando che le overdose cambiano la farmacocinetica dei farmaci |
| Volume di Distribuzione | Piccolo |
| Legame Proteico | 80% legato alla albumina a dosi tossiche la frazione di farmaco libero nel sangue (responsabile di tot tessutale) aumenta |
| Tempo di emivita | 5-20 h ma raddoppia in caso di intossicazione |
| Metabolismo | Epatico – 4 modalità : – coniugazione con acido glucuronico – 50% – betaossidazione mitocondriale – 40% – Omega ossidazione citoplasmatica – 10% – Coniugazione con carnitina |
Quando sei troppo acido valproico?
| Acido Valproico Ingerito | Dose terapeutica giornaliera = fino a 60 mg/kg /die (4 g) Intossicazione lieve < 200 mg/kg o 15 g Intossicazione Moderata (riduzione livello di coscienza) 200 – 400 mg/kg o 15-30 g Intossicazione severa (rischio di MOFS) 800 mg/kg o 60 grammi |
Quadro clinico
| Gastrointestinale | Nausea / Vomito / Diarrea Forme di Epatiti lievi Rare forme di Pancreatite |
| Neurologica | Depressione del SNC a differenti livelli: rallentamento / disorientamento / confusione / coma con insufficienza respiratoria Comizialità Agitazione – Tremori – Mioclono – Nistagmo – Miosi |
| Cardiovascolare | Ipotensione Tachicardia Disturbo della conduzione cardiaca con Blocco AV (raro) Alterazioni ECG: ripolarizzazione simil ischemica e Pattern Brugada |
I sintomi Neurologici sono spesso la prima manifestazione; le cause posso essere differenti: effetto tessutale diretto – encefalopatia iperammoniemica – edema cerebrale con eventuale erniazione. Gli effetti sono direttamente proporzionali al livello di ammonio e di valproato ematico. Il quadro neurologico con la presenza di miosi deve porre il dubbio diagnostico differenziale con il quadro di intossicazione da oppiacei.
Laboratorio
| Alterazioni laboratoristiche comuni | Acidosi metabolica a GAP anionico aumentato Alterazioni della citolisi con incremento della transaminasi Alterazioni della funzione epatica: incremento INR Iperammoniemia Ipocalcemia Ipernatriemia (dovuto al contenuto di sodio dell’acido valproico) Iposodiemia (dovuta alla SIADH indotta da VPA) (Trombo)Citopenia (da soppressione Midollo osseo – 3.5 gg dopo overdose massiva) |
| Dosaggio di Acido valproico | 50 – 100 mg/L : livello terapeutico > 180 mg/L: iniziale compromissione neurologica > 450 mg/L: Intossicazione severa possibile > 850 mg/L: Intossicazione severa (coma) > 900 mg/L: Inizia a pensare alla dialisi > 1300 mg/L: dializza |
| Ammoniemia | < 80 mcg/dL: valori normali 100 – 400 mcg/dL: terapia cronica con VPA l’intossicazione è praticamente quasi sempre associata con un incremento dei valori di ammonio |
Dato che l’assorbimento può essere ritardato/prolungato, l’acido valproico deve essere dosato periodicamente ogni 4 ore nell’attesa di raggiungere il picco di concentrazione plasmatica.
Bisogna prestare attenzione sia ai livelli di acido valproico sia ai livelli di ammonio, entrambe tossiche tossiche.
Perchè acido valproico ed ammonio?
In sintesi: l’acido valproico ed i suoi metabolici vanno ad interferire con il ciclo della urea, determinato l’accumulo di ammonio.
Trattamento
| General support e sostegno funzioni vitali | Intubazione per controllo delle vie aeree Electrolyte management Gestione di possibili eventi epilettici |
| GI decontaminazione | Lavanda Gastrica CVA (carbone vegetale attivato) WBI (whole bowel irrigation) |
| Emodialisi | Dosaggio Acido Valproico >1300 mg/L – raccomandata > 900 mg/L- consigliata Disfunzione SNC Edema Cerebrale – racommandata Coma/ depressione respiratoria tale da richiedere IOT – consigliata Iperammoniemia acuta – consigliata Shock – raccomandata ph< 7.1 – consigliata |
| Naloxone | |
| Carnitina endovena | Dose Carico: 100 mg/kg ev in 30 min (dose max 6 g) Dose Mantenimento: 50 mg/kg ev ogni 8 h (dose max 3 g) la dose carico deve essere ripetuta in caso di emodialisi |
| Carnitina orale (per pts non critici) | 100 mg/kg al giorno (fino a 3 grammi) in 3-4 dose suddivise (tipicamente 990 mg PO ogni 8 ore). |
| Carbapenemi | Meropenem ed ertapenem accelerano il metabolismo dell’acido valproico – il loro uso anche in chi ha indicazione ad atbterapia è discutibile |
| Glucosio endovenoso | evitare il catabolismo proteico per ridurre la produzione di ammonio 2-3 g/kg glucosio / die – circa 100 – 150 g/die SG 10% a 50 cc/h |
| L-arginina | Moderata – Severa iperammonemia senza immediato accesso a emodialisi Iperammonemia persistenza nonostante emodialisi Iperammonemia rischiosa per la vita (es. edema cerebrale) Dose carico: 250 mg/kg in 2 ore Dose mantenimento: infusione di 250 mg/kg/die |
GI decontaminazione
Le intossicazioni di VPA possono determinare un rallentato transito GI ed un ritardato assorbimento con livelli che raggiungono il picco anche fino a 24 ore di ritardo rispetto alla farmacocinetica standard, soprattutto nel caso di formulazioni a rilascio esteso. Questo persistente assorbimento dall’intestino per un prolungato periodo di tempo implica la possibilità di successo di tecniche che mirano a limitare l’assorbimento. La decontaminazione diventa ancora più fondamentale nel caso di indisponibilità ad accedere al servizio di emodialisi. Oltre al ruolo di poter evitare la necessità di emodialisi, può ridurre la durata del trattamento richiesto.
in tutto questo la WBI si attua tramite la somministrazione di una soluzione isotonica di polietilenglicole tramite un sondino orogastrico alla velocità di 1.5-2 litri/h fino all’ottenimento di evacuazioni di liquidi chiari.
Naloxone
Il VPA induce sonnolenza, inibendo il reuptake del GABA. La letteratura ha dimostrato in vitro come il naloxone possa revertire tale blocco, creando un possibile effetto antidotico che ha un ruolo nelle intossicazioni lievi senza modificare tuttavia il decorso delle forme severe.
Carnitina
Il metabolismo di VPA causa deplezione di carnitina, la quale a sua volta può determinare non solo un rallentamento del metabolismo ma anche un incremento dei valori di ammonio. La sua somministrazione non ha praticamente effetti collaterali (rari casi di ipofosfatemia).
Pertanto, Le possibili indicazioni sono:
- Iperammoniemia moderata – severa
- Livelli di acido valproico > 450 mg/L
- Ridotto stato di coscienza
- Epatotossicità severa
La somministrazione di carnitina va proseguita fino a quando il paziente non migliora clinicamente, le concentrazioni di VPA si riducono a livelli terapeutici e i livelli di ammonio si normalizzano.
Emodialisi
Il Basso VD dell’acido Valproico e la elevata frazione di farmaco libero nel sangue a dosaggio tossici rendono le tecniche depurative extrarenali altamente efficaci. Cases series hanno dimostrato che l’emodialisi riduce DRAMMATICAMENTE l’emivita dell’acido valproico a due ore: 4-8 ore di dialisi dovrebbero essere adeguate per ridurre i suoi livelli ematici. La sua azione si ripercuote anche sui livelli di ammonio, risolvendo anche i sintomi dovuto a questo quadro.
Dato che l’acido valproico può indurre neurotossicità irreversibile, l’emodialisi sembra non solo giustificata ma indicata, necessaria ed obbligatoria nei casi di intossicazione severa.
Tizzani D
La decisione se dializzare non è ovviamente dipesa dalla funzionalità renale del paziente dato che VPA è metabolizzato dal fegato.
Ed Andrea?
E rimasto sempre solo in silenzio con l’unica compagnia di un tubo in bocca e il solo rumore di una macchina da dialisi a lavorare accanto a lui. Era davvero quello che avevo programmato?
“Ti viene data solo una piccola scintilla di follia. Non devi perderla.”
Williams Robin
Bibliografia
- Ghannoum M et al. “Extracorporeal treatment for valproic acid poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup”. Clin Toxicol. (2015) 53:454–65.
- Tichelbäcker T et al. “Hemodiafiltration Treatment for Severe Valproic Acid Intoxication: Case Report and Updated Systematic Literature Review”. Front Med (Lausanne). 2018 Aug 10:5:224
- Maldonado C et al. “L-Carnitine supplementation to reverse hyperammonemia in a patient undergoing chronic valproic acid treatment: A case report”. J Int Med Res. 2017 Jun;45(3):1268-1272.
- Vukčević NP et al. “Carbapenems as Antidotes for the Management of Acute Valproic Acid Poisoning”. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Feb 17;17(2):257.
