Ben tornati al nostro III e penultimo (almeno per ora) appuntamento sulle urgenze oncologiche. Negli ultimi due episodi della serie parleremo di IPERCALCEMIA e SINDROME da COMPRESSIONE MIDOLLARE. Sebbene molto distanti tra di loro, sono spesso accomunati dalla localizzazione ossea della neoplasia.
Quest’oggi parleremo di ipercalcemia.
IPERCALCEMIA
Una forma più o meno grave di ipercalcemia è presente in una percentuale che oscilla tra il 10-30% dei pazienti oncologici. Le neoplasie tipicamente responsabili di ipercalcemia sono il carcinoma della mammella e del polmone, i linfomi non-Hodgkin ed il mieloma multiplo.
Il calcio ematico si trova in due forme: legato alle proteine plasmatiche (principalmente l’albumina) ed in forma libera (ionizzata). Esiste poi una piccola quota (circa il 6%) legato a citrato e solfato. La calcemia totale si intende come somma di queste tre forme.
Il range di normalità del calcio totale è compreso tra 8,8 e 10,4 mg/dL (2,20-2,60 mmol/L) considerando dei livelli di albuminemia intorno a 4-4.5 g/dl. Vi sono ovviamente delle differenze più o meno marcate tra le varie metodiche di misurazione e quindi tra i vari laboratori. Circa il 40-50% del calcio ematico totale è legato alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’albumina, ma la quota può variare in base alla capacità legante delle proteine stesse.
Condizioni di alcalosi (tipica è l’alcalosi respiratoria secondaria ad iperventilazione) possono incrementare transitoriamente la quota di calcio legata alle proteine (quindi riduzione della quota di calcio ionizzato) con conseguente ipocalcemia transitoria che può essere clinicamente rilevante (formicolii, parestesie o tetania). Il meccanismo è il seguente: l’incremento del pH sarà responsabile di cessione di idrogenioni al circolo sanguigno con liberazione di siti di legame per il calcio ione.
La concentrazione di calcio totale solitamente si modifica di 0.8 mg/dl per ogni modifica di albumina di 1 g/dl.
Una formula di correzione utilizzabile è la seguente.
Corrected [Ca] = Total [Ca] + (0.8 × [4.5 − albumin level])
Ref. HYPERCALCEMIA Cleveland Clinic
Condizioni di marcata ipoalbuminemia (albuminemia < 2.4 g/dl) possono mascherare delle reali ipercalemie.
L’intervallo di normalità della concentrazione sierica di calcio ionizzato è invece 4,7-5,2 mg/dL (1,17-1,30 mmol/L – è tipicamente misurata dagli gli emogasanalizzatori che riportano il dosaggio in mmol/L).
MECCANISMI DI SVILUPPO DI IPERCALCEMIA NELLE NEOPLASIE
I meccanismi attraverso cui si può sviluppare ipercalcemia in soggetti tumorali sono molteplici e spesso più meccanismi possono coesistere.
Il più comune è quello bio-umorale che è essenzialmente correlato alla produzione di parathyroid hormon related protein (PTHrP). Il PTHrP è una proteina prodotta dalla neoplasia che presenta caratteristiche e funzioni simili a quelle del paratormone. La produzione di un vero e proprio paratormone intatto o di Vitamina D3 è molto più rara. La presenza di PTHrP solitamente inibisce i sopprime i livelli di PTH. Un altro meccanismo possibile è quello legato alla presenza di metastasi ossee con la conseguente distruzione ossea e liberazione di calcio in circolo.
Esistono poi cause rare quali la produzione di analoghi di vit D.
Come accennato, più meccanismi possono coesistere.
Funzioni del paratormone
Il paratormone è un polipeptide a catena singola sintetizzato dalle ghiandole paratiroidi che esercita il controllo del metabolismo del calcio:
- aumentandone i livelli sierici
- regolandone indirettamente (attraverso il calcitriolo) l’assorbimento nell’intestino tenue
- regolandone il riassorbimento a livello renale (insieme al magnesio).
In presenza di ipocalcemia il paratormone facilita la mobilizzazione del calcio dalle ossa agendo direttamente sugli osteoblasti ed indirettamente sugli osteoclasti.
Strutturalmente il PTHrP è strettamente correlato al PTH ed esercita la maggior parte della funzione espletate dallo stesso. È capace di legarsi a recettori sugli osteoblasti e stimolare la loro attività attraverso la produzione della proteina RANKL che permette la differenziazione dei monociti in osteoclasti.
La presenza di elevati livelli ematici di PTHrP è un fattore prognostico negativo e segno di scarsa risposta al trattamento con bifosfonati.
SINTOMATOLOGIA
I sintomi di ipercalcemia purtroppo risultano essere spesso molto vaghi ed aspecifici.
- Anoressia, nausea, vomito, costipazione
- Poliuria, polidipsia e possibile disidratazione
- Letargia e coma
È importante ricordare che la severità dei sintomi è principalmente legata alla velocità di insorgenza e di sviluppo dell’ipercalcemia più che al valore assoluto raggiunto.
Un recente studio pubblicato nel 2019 su Annals of Intensive Care dal titolo “Epidemiology, clinical features, and management of severe hypercalcemia in critically ill patients” ha mostrato come in pazienti con severa ipercalcemia i sintomi o i segni distribuiti in base al sistema o apparato coinvolto erano i seguenti:
- Il 39% presentava sintomi neurologici, principalmente delirium (30% del campione).
- Il 56% presentava manifestazioni cardiologiche (un’ipertensione arteriosa de novo fu identificata nel 18% del campione).
- Il 38% dei pazienti aveva manifestazioni gastroenteriche (il 20% manifestava dolore addominale).
Diagnosi
Ovviamente la diagnosi di ipercalcemia viene fatta tramite un riscontro laboratoristico.
Elettrocardiogramma ed Emogasanalisi sono però due esami di primo livello e rapido accesso che permettono di identificare rapidamente il problema. Il primo tramite modifiche del tratto QT (principalmente), il secondo tramite un’immediata rilevazione del calcio ionizzato.
Segni elettrocardiografici di ipercalcemia
Modifiche elettrocardiografiche comuni:
- Riduzione dell’intervallo QT
- Prolungamento del QRS
- Bradicardia
Modifiche Elettrocardiografiche non comuni:
- Incremento dell’ampiezza del QRS
- Riduzione dell’ampiezza dell’onda T
- Onda Osborn-Like
- Sopraslivellamento del tratto ST in V1-V2
- Blocchi atrioventricolari di vario grado
- Disfunzione del nodo del seno e sindrome bradi-tachi
- Aritmie ventricolari maligne
ECG Waves: disturbi elettrolitici
Le modifiche del tratto QT sembrano essere le più note e quelle principalmente riportate nei sacri testi.
Il normale intervallo QT oscilla tra i 350 ms ed i 440 ms (nelle donne fino a 460 ms). Essendo note le modifiche correlate alla frequenza cardiaca questo andrebbe sempre corretto per la frequenza cardiaca.
Una delle formule più utilizzate è quella di Bazett. Questa ed altre formule sono consultabili al seguente indirizzo MD Calc.
Al seguente indirizzo trovate un approfondimento sul tratto QT.
LIFE IN THE FAST LANE: ECG ED INTERVALLO QT
SENSIBILITÀ E SPECIFICITÀ DELL’ELETTROCARDIOGRAMMA
Riuscire ad identificare i valori di sensibilità e specificità dell’elettrocardiogramma nei confronti dell’ipercalcemia non è semplice. È probabilmente un test specifico ma poco sensibile, soprattutto nelle forme croniche o sub-acute. L’elettrocardiogramma non va considerato un mero indicatore della calcemia ma piuttosto una finestra sul potenziale di membrana. In condizioni non acute, essendosi stabilito un nuovo equilibrio, queste alterazioni possono non essere presenti.
Un vecchio studio datato 1988 ha analizzato la sensibilità e specificità di 3 tipi di intervallo QT:
- QoTc (dall’inizio del QRS all’onset – inizio- dell’onda T)
- QaTc (dall’inizio del QRS all’apex – apice- dell’onda T)
- QeTc (dall’inizio del QRS alla fine – end- dell’onda T)
La sensibilità e la specificità per ipercalcemia erano le seguenti.
Questo studio, che si basa su un pugno di pazienti, mostrerebbe come il QeTc, che è quello che normalmente misuriamo noi, sia l’intervallo con minore sensibilità e specificità nell’identificare l’ipercalcemia.
Saikawa T, Tsumabuki S, Nakagawa M, QT intervals as an index of high serum calcium in hypercalcemia. Clin Cardiol. 1988; 11:75-78
In contrapposizione a questi dati però è importante sottolineare l’esistenza di alcuni studi precedenti a quello appena presentato.
Rumancik et al, nel lontano 1978, hanno mostrano come su 209 determinazioni di calcio, sebbene il QoTc e QaTc fossero superiori al QeTc nell’identificare la presenza di ipercalcemia, la misura di questi intervalli in realtà fosse clinicamente non adeguata allo scopo.
Rumancik WM, Denlinger JK, Nahrwold ML, et al. The QT interval and serum ionized calcium. JAMA. 1978;240:366-368.
Wortsman et al, nel 1981, hanno mostrato che in un piccolo campione di 13 pazienti con cronica ipercalcemia solo una minore parte presentasse una riduzione degli intervalli QTc.
Wortsman J, Frank S. The QT interval in clinical hypercalcemia. Clin Cardiol. 1981; 4: 87-90
Un altro studio ha inoltre definito rara la presenza di riduzione dell’intervallo QT nei soggetti affetti da ipercalcemia (definita come superiore a 13 mg/dl).
Ellman H, Dembin H, Seriff N.The rarity of shortening of the Q-T interval in patients with hypercalcemia. Crit Care Med. 1982;10:320-322
Ref. Hypercalcemia Dr. Andrés Pérez Riera
Nel succitato studio pubblicato nel 2019 su Annals of Intensive Care (Epidemiology, clinical features, and management of severe hypercalcemia in critically ill patients) in cui i pazienti presentavano una calcemia corretta media di 15.6 mg/dl la presenza di intervallo QT ridotto si aveva solo nel 14.5% dei casi.
I segni elettrocardiografici più comuni erano tachicardia (23% circa), disturbi della conduzione (15%) ed intervallo QT ridotto (14 come appena accennato).
Come possiamo concludere questa breve carrellata? Semplicemente dicendo che la presenza di un intervallo QT ridotto è un segno discretamente specifico di ipercalcemia ma non sensibile.
TRATTAMENTO
Cercherò di argomentare il trattamento nel modo più E.B.M. possibile concentrandomi anche sull’inizio dell’azione dei singoli trattamenti. Purtroppo le evidenze disponibili non sono tantissime.
TIMING di INTERVENTO
- IPERCALCEMIA LIEVE (Calcemia totale < 12 mg/dl)
- Il trattamento immediato può essere rinviato
- IPERCALCEMIA MODERATA (Calcemia totale 12-14 mg/dl)
- Il trattamento è basato sul giudizio clinico e sul controllo dei sintomi
- Questi livelli possono essere raggiunti sia rapidamente che lentamente, in quest’ultimo caso potrebbe essere anche ben tollerati.
- IPERCALCEMIA SEVERA (Calcemia totale >14 mg/dl)
- Solitamente sintomatico
- Dovrebbe essere trattato prontamente dato che con livelli superiori a 15 mg/dl può insorgere arresto cardiaco e respiratorio
PUNTI CARDINE DEL TRATTAMENTO
IDRATAZIONE
- 1000 – 2000 ml, o anche di più in base alle esigenze
- Un lavoro consiglia fino a 4-6 litri o fin quando non vi sono segni di sovraccarico idrico
L’espansione volemica con fluidi isotonici è il trattamento iniziale di scelta per i soggetti con ipercalcemia che è in grado di ridurre la calcemia di circa 2 mg/dl. È importante sottolineare che l’efficacia di questa pratica deriva da studio giunti a noi direttamente dagli anni 80 (un esempio è lo studio Rehydration in the Treatment of Severe Hypercalcaemia pubblicato nel 1981 su the Quarterly Journal of Medicine – Autumn 1981;50(200):473-81). Questi per lo più sono studi piccoli (o piccolissimi), osservazionali, non randomizzati e senza braccio di controllo.
La somministrazione di liquidi consentirebbe di ripristinare l’euvolemia che tenderebbe a contrastare il declino della funzionalità renale indotta dall’ipovolemia conseguente alla diuresi osmotica. La quantità di liquidi somministrati dovrebbe tenere conto non solo dello stato volemico ma anche delle comorbidità del paziente. L’aggiunta del diuretico dovrebbe tenere conto di sviluppo di oliguria, bilancio idrico negativo (anche se in una prima fase ce la possiamo aspettare) e la presenza di scompenso cardiaco (acuto o cronico).
Un regime tipico è quello di 1-2 litri di soluzione fisiologica in bolo seguita da una infusion di 100-150 ml/hr (che corrispondono a 2.4 – 3.6 litri/die), tutto titolato per un mantenimento di una diuresi di circa 100 ml/h (2.4 litri in 24h). Pazienti con severa ipocalcemia, estremamente disidratati e con minime comorbidità possono ricevere fino a 4-6 litri nelle prime 24h.
L’utilizzo di soluzioni glucosio rispetto la soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), probabilmente tramite lo sviluppo di iponatremia, favorirebbe il riassorbimento combinato di calcio e sodio a livello del tubulo renale riducendo la calciuria.
Aggiungo in questa sede che insieme alla somministrazione di fluidi è importante la sospensione di farmaci che possono essere responsabili di ipercalcemia (ad esempio diuretici tiazidici) e riduzione del filtrato glomerulare (ad esempio FANS).
Andrew F. Stewart. Hypercalcemia Associated with Cancer. N Engl J Med 2005; 352:373-379
Q J Med. Autumn 1981;50(200):473-81. Rehydration in the Treatment of Severe Hypercalcaemia
DIURETICO DELL’ANSA
- Spesso sono necessarie alte dosi per essere efficaci
- Non comprovata efficacia
- Da alcuni autori non sono considerati efficaci ed utili solo se sopraggiunge il sovraccarico idrico
Segnalo al riguardo la bellissima review (Narrative Review: Furosemide for Hypercalcemia: An Unproven yet Common Practice) pubblicata da La Grand su Annals of Internal Medicine nel 2008. Questa review analizza tutti gli studi presenti in letteratura e le pratiche comuni.
In letteratura sono identificabili circa 9 lavori (case series o case report, nessun studio randomizzato) sull’utilizzo della furosemide nell’ipercalcemia per un totale di 39 pazienti trattati.
Tutti gli studi sono stati pubblicati tra il 1970 ed il 1983, quindi molto vecchi.
La dose media di furosemide nelle 24h era elevatissima, circa 1.12 grammi (la dose oscillava tra i 240 mg ed i 2400 mg/die). Proprio per questo motivo i pazienti erano sottoposti ad un monitoraggio intensivo con valutazione del bilancio idroelettrolitico ogni 2-4 h. Circa un terzo dei soggetti raggiunse valori normali di calcio (in 6-12 giorni). Sebbene sia noto che l’effetto dei diuretici cominci già a 3-4h dalla loro somministrazione, questo potrebbe essere legato alla concomitante espansione volemica.
Un singolo lavoro che utilizzava basse dosi di furosemide per os (40-60 mg/die) non ha evidenziato normalizzazione dei valori di calcemia a 12 giorni.
Dato il rischio di ipovolemia e il monitoraggio clinico dovuto agli elevati dosaggi da impiegare, alcuni autori consigliano di riservare l’utilizzo dei diuretici dell’ansa solo ai soggetti con scompenso cardiaco congestizio, evidenza di sovraccarico di volume o di oliguria.
Nonostante non si basi su chiare evidenze scientifiche la dose raccomandata dalla maggior parte dei testi è di 40-80 mg /die per via endoendovenosa al giorno, dose di gran lunga inferiore a quella riportata nei pochi studi che abbiamo a disposizione.
Questo tipo di trattamento è talmente radicato nella nostra pratica che un trial randomizzato per testare l’efficacia o no di questo trattamento, al momento non credo sarebbe approvato da un comitato etico.
Evidence based treatment of hypercalcemia MEDSCAPE.COM
BIFOSFONATI
- Agiscono attraverso due meccanismi
- Inibizione dell’attività degli osteoclasti
- Formazione di calcio fosfato
- Inizio d’azione: 48h
- Durata dell’azione: 2-3 settimane
Sono presenti invece 34 studi randomizzati per un totale di circa 1000 pazienti trattati che hanno valutato l’efficacia di idratazione e bifosfonati nel trattamento dell’ipercalcemia. Questi studi hanno mostrato un tasso di successo (normalizzazione dei livelli di calcemia) del 70% circa con solo minimi effetti collaterali. L’inizio dell’azione dei bifosfonati è circa 48 h in media ed è molto difficile che i risultati possano essere apprezzati in Area di Emergenza. Sembrerebbe esserci in letteratura una superiorità di acido zoledronico (4 mg endovena in 15 minuti) e pamidronato (60 mg endovena in circa 2 ore) rispetto ad altri bifosfonati.
I bifosfonati, analoghi del pirofosfato, inibiscono l’attività degli osteoclasti con meccanismo dose-dipendente e stabilizzano la matrice ossea legandosi al calcio e fosforo extracellulare.
Come classe i bifosfonati sono i farmaci più studiati e sicuri ma nonostante ciò non sono totalmente scevri da effetti collaterali e limitazioni. È stata riportata la comparsa di febbre e dolori ossei durante l’infusione in quasi il 15% dei pazienti. L’osteonecrosi della mandibola o della mascella avvengono in circa l’1% dei soggetti trattati (solitamente affetti da mieloma multiplo o cancro della mammella o con precedenti procedure dentarie).
L’insufficienza renale è una limitazione (in urgenza la potremmo considerare relativa) al loro utilizzo.
PAMIDRONATO
In uno studio randomizzato in doppio cieco su 50 pazienti con ipercalcemia di grado moderato-severa (calcemia media 13.5 mg/dl) l’utilizzo di pamidronato fu subito ad una chiara risposta dose-dipendente. Al IV giorno dall’inizio del trattamento la calcemia si normalizzò nel 40% dei pazienti che ricevettero 30 mg, nel 60% dei soggetti che ricevettero 60 mg e nel 100% dei soggetti che ricevettero 90 mg. La riduzione dei valori di calcio che iniziava dopo 2 giorni si manteneva per 10-13 giorni.
ACIDO ZOLEDRONICO
In uno studio randomizzato doppio cieco su 275 pazienti affetti da ipercalcemia severa secondaria a neoplasia (calcemia media 14 mg/dl) l’acido zoledronico 4 o 8 mg endovena è risultato superiore al pamidronato 90 mg.
Al X giorno dal trattamento i pazienti che avevano ricevuto acido zoledronico 4 e 8 mg avevano raggiunto l’eucalcemia nell’88 e nell’87% dei casi mentre i soggetti trattati con pamidronato 90 mg nel 70% dei casi. Uno stato eucalcemico era mantenuto per 32 e 43 giorni nei soggetti che avevano ricevuto acido zoledronico 4 ed 8 mg, mentre per 18 giorni nei soggetti che avevano ricevuto pamidronato.
Basandosi su questi dati l’acido zoledronico sembrerebbe il farmaco di scelta.
CALCITONINA
- Riduce il riassorbimento renale di calcio
- Effetti rapidi ma transitori e poco efficaci soprattutto a causa dello sviluppo di Tachifilassi
L’azione della Calcitonina è molto rapida in quanto ha mostrato di ridurre i livelli di calcio già a 2h dalla somministrazione ed è raccomandata per i casi gravi e la gestione in urgenza.
Sembrerebbe esservi inoltre un’azione sinergica con i bifosfonati.
La calcitonina è un ormone prodotto dalle cellule parafollicolari della tiroide. È in grado di ridurre transitoriamente (per circa 72 h) i livelli di calcemia (riduzione fino a 2 mg/dl). La calcitonina agisce inibendo il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti e, seppur, ad un livello inferiore incrementando l’escrezione urinaria. È disponibile come calcitonina di salmone negli USA e come calcitonina porcina in Europa. La dose iniziale è quella di 4 unità/kg SC o IM ogni 12 h fino all’inizio d’azione dei bifosfonati (circa 48h).
In caso di mancata risposta la dose può essere incrementata a 8 unità/kg ogni 6 h. L’azione della calcitonina è abbastanza rapida iniziando a circa 4-6h dall’inizio della somministrazione. La dose non va modificata in presenza di insufficienza renale. La tachifilassi insorge intorno al terzo giorno dall’inizio del trattamento ed è probabilmente legata ad una down regulation dei recettori per la calcitonina presente sugli osteoclasti.
Gli effetti collaterali si limitano a nausea e reazioni allergiche (spesso nei soggetti allergici al salmone).
GLUCOCORTICOIDI
- Glucocorticoidi
- Molto efficaci con linfomi o neoplasie che producono calcitriolo
- Inibiscono la conversione di Calcidiolo a Calcitriolo
- L’azione è lenta (circa una settimana) e la dose non certa.
- Durata dell’azione: alcuni giorni (dato incerto)
I glucocorticoidi sono una opzione terapeutica soggetti con eccesso di vitamina D o eccessiva produzione endogena di calcitriolo soprattutto se secondaria a linfoma. La posologia suggerita è prednisone per via orale (60 mg die per 10 giorni) o idrocortisone per via endovenosa (200 mg die per tre giorni) o farmaci e formulazioni equivalenti.
DENOSUMAB
- È un anticorpo monoclonale contro il recettore nuclerare RANKL
- Il farmaco inibisce l’attivazione degli osteoclasti
- Risulta utile nell’ipercalcemia refrattaria
Nel 2010 l’anticorpo monoclonale umano DENOSUMAB è stato approvato per il trattamento dell’osteoporosi e per la prevenzione di eventi scheletrici in soggetti con tumori solidi.
Nel 2014 fu approvato per il trattamento di ipercalcemia refrattaria al trattamento con bifosfonati. Il DENOSUMAB è in grado di inibire la maturazione e l’attivazione degli osteoclasti.
In uno studio di fase 2 con 33 pazienti con moderata ipercalcemia (13.5 mg/dl) nonostante terapia con bifosfonati l’utilizzo di denosumab (120 mg SC una volta a settimana per 4 settimane) fu in grado di normalizzare i valori di calcemia nel 65% del campione intorno al IX giorno di terapia, con una riposta duratura per circa 100 giorni. Il DENOSUMAB sembrerebbe ben tollerato con effetti collaterali comuni quali artralgie e rischio di osteonecrosi della mandibola paragonabile a quello dei bifosfonati.
Vi è un rischio di ipocalcemia più alto rispetto a quello dei bifosfonati (circa doppio) che impone ovviamente un follow-up del paziente. Non necessita di modifiche della posologia per la funzionalità renale.
DIALISI
La dialisi è un metodo molto rapido ed efficace per il trattamento di livelli di calcemia estremamente elevati che può essere utilizzata in aggiunto alle altre terapie, soprattutto in soggetti con insufficienza renale o oliguria. Anche qui però le evidenze scientifiche non si sprecano.
Un piccolissimo e vetusto studio (Kaiser W, Biesenbach G, Kramar r, et al. Calcium free hemodialysis: an effective therapy in hypercalcemic crisis–report of 4 cases. Intensive Care Med 1989;15:471–4) su appena 4 pazienti ha mostrato come gli episodi di ipercalcemia (eziologia differente come neoplasia della mammella, carcinoma epatocellulare, idroclorotiazide) possano essere facilmente trattati tramite dialisi (riduzione della calcemia da 15.8 a 10.8 mg/dl). La dialisi può essere considerata anche un trattamento salvavita in condizioni di imminente pericoloso come le aritmie maligne indotte da ipercalcemia.
Un caso clinico pubblicato su American Journal of Emergency Medicine nel 2009 ha riportato un caso di ipercalcemia severa (calcemia 18 mg/dl) secondaria a linfoma e caratterizzato dal punto di vista clinico dalla presenza di stato comatoso. Il trattamento dialitico con dialisato privo di calcio fu in grado di ridurre in appena due ore i livelli di calcemia (da 18 a 8.6 mg/dl) con ripristino dello stato di coscienza.
Wang CC, Chen YC, shiang JC, et al. Hypercalcemic crisis successfully treated with prompt calcium-free hemodialysis. Am J Emerg Med 2009;27:1174.e1–3.
CINACALCET E GALLIUM NITRATE
Esistono altri due presidi utilizzabili (con poche evidenze) nel trattamento dell’ipercalcem, ovvero il CINACALCET ed il GALLIUM NITRATE di cui non ho però esperienza diretta
Con questo si conclude il penultimo post (almeno per ora) sulle urgenze oncologiche.
Bibliografia
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