9
Mar
2020
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Vitamina C e shock settico: un aggiornamento

È da qualche tempo che scrivo per questo blog ma pochi post mi hanno “tormentato” come quello sul cosiddetto “protocollo Marik”. Spesso mi è capitato di ripensarci e di chiedermi se fossi stato troppo netto nel respingerne i risultati. E se davvero funzionasse? Quanti pazienti avrei privato di una chance di sopravvivenza non usandolo? Per fortuna nessuno, secondo alcuni studi pubblicati nell’ultimo anno e in particolare al recentissimo VITAMINS trial.

Riassunto della puntata precedente

Nel 2017 viene pubblicato uno studio osservazionale monocentrico retrospettivo di pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (UTI) con diagnosi di sepsi grave e/o shock settico (1). Il gruppo di trattamento veniva trattato con il cosiddetto “protocollo Marik”, costituito da idrocortisone 50 mg endovena ogni 6 ore per 7 giorni o fino alla dimissione dall’UTI, Vitamina C (acido ascorbico) 1500 mg endovena ogni 6 ore per 4 giorni o fino alla dimissione dall’UTI e Tiamina 200 mg endovena ogni 12 ore per 4 giorni o fino alla dimissione dall’UTI. Parallelamente, il gruppo di controllo è costituito da pazienti ricoverati prima dell’adozione dell’intervento in studio, i quali ricevevano la terapia standard.

La popolazione dello studio era costituita complessivamente da 84 soggetti. La mortalità ospedaliera dei pazienti trattati era pari all’8,5% contro il 40,4% dei soggetti del gruppo di controllo (p < 0,001). Nessuno dei pazienti nel gruppo di intervento sviluppava insufficienza d’organo. La durata media della terapia con vasopressori era 18.3 ± 9.8 h dopo l’avvio del protocollo di studio rispetto alle 54.9 ± 28.4 h nei pazienti “usual care” (p < 0.001).

I risultati sono di quelli che non lasciano indifferenti, sebbene vi fossero motivi per essere scettici: singolarmente, nessuno dei componenti del protocollo Marik si era dimostrato efficace (a parte lo steroide a basse dosi in casi selezionati e comunque a costo di eventi avversi). Ciò però non permetteva di escludere la possibilità di un effetto sinergico, in grado di fare emergere effetti non evidenziabili quando i trattamenti non venivano combinati.

Il secondo gruppo di problemi riguardava le significative limitazioni metodologiche dello studio, quali la natura osservazionale (in particolare before-after), la scarsa dimensione campionaria, che tenderebbe a sovrastimare l’efficacia del trattamento, la natura monocentrica del lavoro e la scarsa chiarezza delle procedure di selezione dei pazienti.

Il VITAMINS trial (2)

Si tratta di un trial randomizzato multicentrico, internazionale, controllato, non in cieco, finanziato da enti pubblici. Sono stati arruolati pazienti con diagnosi di shock settico come definito dai criteri sepsis-3 e ricoverati in Terapia intensiva. I soggetti inclusi nel gruppo di studio ricevevano il triplice trattamento così come descritto da Marik e collaboratori mentre la controparte nel gruppo di controllo veniva trattata con idrocortisone (50 mg x 4 volte al giorno) e tiamina a discrezione del curante.

L’outcome primario è il tempo di sopravvivenza libero da trattamento con vasopressori calcolato a 7 giorni di follow up. Outcome secondari sono la mortalità intra-ospedaliera, in terapia Intensiva, a 28 e 90 giorni.

Dei 786 pazienti arruolati, 211 sono stati inclusi nell’analisi finale, 107 nel gruppo di intervento e 104 in quello di controllo. L’età media della popolazione era 61 anni. I pazienti trattati presentavano un APACHE III score più basso rispetto ai controlli ma un concentrazione di acido lattico e un numero di leucociti più elevati. I restanti parametri erano sovrapponibili tra i due gruppi.

Tabella 1. Risultati del trial VITAMINS (2).

Le altre evidenze disponibili

Il VITAMINS trial non è stato l’unico studio che non è riuscito a replicare i risultati, sebbene sia quello con il disegno migliore. Nell’ultimo anno, infatti, soo stati pubblicati alcuni studi osservazionali che si proponevano di validare esternamente l’efficacia del protocollo Marik. I loro risultati sono riassunti nelle tabelle seguenti.

Tabella 2. Evidenze relative all’uso della vitamina C e della tiamina nello shock settico derivanti da studi osservazionali: disegno degli studi e caratteristiche di base dei soggetti arruolati.

Tabella 3. Evidenze relative all’uso della vitamina C e della tiamina nello shock settico derivanti da studi osservazionali: risultati.

Conclusioni

I dati accumulati finora tendono a smentire i risultati iniziali di Marik, sebbene siano necessari ulteriori dati sperimentali prima di poterne essere certi.

Anche se ciò contrasta con i ritmi sempre più frenetici con cui le nuove idee circolano nella nostra epoca, la vicenda del protocollo “Marik” dovrebbe spingerci a riflettere sul fatto che non ci sono scorciatoie nella scienza e che la risonanza mediatica che molti studi ricevono solo in parte è proporzionale alla loro validità e all’impatto futuro.

Bibliografia

  1. Marik PE, et al. Hydrocortisone, Vitamin C and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study. Chest 2017; 151(6):1229-1238. doi: 10.1016/j.chest.2016.11.036. Link
  2. Fujii T, Luethi N, Young PJ, et al. Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients with Septic Shock. The VITAMINS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jan 17. doi: 10.1001/jama.2019.22176. Link
  3. Litwak JJ, Cho N, Nguyen HB, et al. Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Analysis of Real-World Application. J Clin Med 2019; 8: 478; doi:10.3390/jcm8040478. Link
  4. Mitchell AB, Ryan TE, Gillion AR, et al. Vitamin C and Thiamine for Sepsis and Septic Shock. Am J Med 2019. doi: 10.1016/j.amjmed.2019.07.054. Link
  5. Sadaka F, Grady J, Organti N, et al. Ascorbic Acid, Thiamine, and Steroids in Septic Shock: Propensity Matched Analysis. J Intensive Care Med. 2019; 885066619864541. doi: 10.1177/0885066619864541. Link
  6. Shin TG, Kim Y-J, Ryoo SM, et al. Early Vitamin C and Thiamine Administration to Patients with Septic Shock in Emergency Departments: Propensity Score-Based Analysis of a Before-and-After Cohort Study. J Clin Med 2019, 8, 102; doi:10.3390/jcm8010102 Link

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